N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide prezice rezultatul după externarea din spital la pacienții cu insuficiență cardiacă

Insuficiența cardiacă (IC) este o afecțiune invalidantă cu costuri ridicate.1,2 O povară uriașă a IC este legată de îngrijirea spitalicească. Prognosticul după externarea din spital este slab, cu rate ridicate de reinternare și mortalitate.3-5 A fost o practică generală de a externa pacienții în funcție de ameliorarea simptomelor. Unele studii au încercat să identifice pacienții cu risc mai mare de deces și/sau reinternare care ar putea beneficia de un tratament mai intensiv.6

Peptida natriuretică de tip B (BNP) este un hormon de origine predominant ventriculară, produs și eliberat ca răspuns la creșteri ale stresului peretelui ventricular. BNP, porțiunea carboxi-terminală a preprohormonei, este secretată în sângele periferic în proporții echimolare cu porțiunea amino-terminală a preprohormonei (NT-proBNP).7 Valoarea diagnostică a BNP și NT-proBNP este bine stabilită la pacienții cu suspiciune de IC.8-13 Deoarece nivelurile BNP și NT-proBNP pot fi manipulate de terapie, scad în strânsă corelație cu presiunile wedge descendente și se corelează cu capacitatea funcțională, am emis ipoteza că nivelurile NT-proBNP ar putea fi utile în evaluarea răspunsului la terapie și în definirea unui moment sigur pentru externare.

Scopul acestui studiu a fost de a evalua valoarea NT-proBNP în prezicerea decesului sau a readmisiei în spital în termen de 6 luni de la externare la pacienții internați cu IC decompensată.

Metode

Am studiat toți pacienții internați între octombrie 2002 și martie 2003 în departamentul nostru de medicină internă din cauza IC decompensată. IC decompensată a fost definită ca o exacerbare a simptomelor la pacienții cu cel puțin o deteriorare a clasei NYHA. Diagnosticul de IC s-a bazat pe criteriile Societății Europene de Cardiologie sau, la pacienții fără evaluare ecocardiografică, pe criteriile Framingham. Au fost excluși pacienții cu sindroame coronariene acute.

Aprobe de sânge au fost colectate în termen de 24 de ore de la admitere și înainte de externare în tuburi care conțin EDTA. NT-proBNP a fost măsurat cu un kit de imunoanaliză chemiluminescentă (Roche Diagnostics) pe un analizor Elecsys 2010 (interval de măsurare, 5 până la 35 000 pg/mL. Coeficientul de variație intra-testament este de 0,9% la valori medii de 474 pg/mL, de 1,1% la valori medii de 8005 pg/mL și de 0,9% la valori medii de 13 682 pg/mL. Intervalele normale sunt <125 pg/mL pentru persoanele cu vârsta <75 de ani și <450 pg/mL la persoanele în vârstă. În analizele privind modificarea NT-proBNP în timpul spitalizării, pacienții au fost clasificați în 3 grupe: (1) cei ale căror niveluri de NT-proBNP au scăzut odată cu terapia (NT-proBNP a scăzut cu cel puțin 30% din nivelul inițial; n=82), (2) cei fără modificări semnificative asupra nivelurilor de NT-proBNP (NT-proBNP nu s-a modificat cu >30% din valoarea inițială; n=49) și (3) cei cu niveluri de NT-proBNP în creștere (NT-proBNP a crescut cu cel puțin 30% din valoarea inițială; n=25).

Prezența supraîncărcării de volum a fost evaluată la admitere și la externare. S-a considerat că pacienții au supraîncărcare de volum în prezența ralurilor pulmonare, a distensiei venoase jugulare sau a edemului periferic.

Creatinina și sodiul au fost măsurate la admitere și înainte de externare. Analizele biochimice au fost făcute la laboratorul spitalului cu metode standard.

Pacienții au primit tratament standard cu diuretice (furosemid cu sau fără spironolactonă), inhibitori ECA și β-blocante în funcție de medicii curanți. Medicii au fost orbiți în ceea ce privește nivelurile NT-proBNP.

Pacienții au fost urmăriți timp de 6 luni. Punctul final primar a fost decesul sau readmiterea. Mortalitatea din toate cauzele a fost predefinită ca punct final secundar. Supravegherea s-a făcut prin contactarea telefonică a pacienților sau a rudelor de către un investigator orb la nivelurile NT-proBNP. Apariția și cauza readmisiei sau a deceselor au fost confirmate prin consultarea fișelor clinice și a certificatelor de deces.

Analiză statistică

Am analizat datele folosind SPSS. Modificările variabilelor continue au fost comparate prin utilizarea testului Wilcoxon. Testul χ2 a fost utilizat pentru a compara proporțiile între cele 3 grupuri definite de modelul de răspuns al sistemului peptidelor natriuretice. Diferențele în variabilele continue între aceste 3 clase de pacienți au fost testate prin utilizarea ANOVA. Curbele de supraviețuire au fost estimate conform metodei Kaplan-Meier și comparate prin testul log-rank. Asocierea variabilelor independente cu timpul până la rezultat a fost evaluată prin regresie Cox și este exprimată ca raport de risc (HR) și IC 95%. Cu excepția cazului în care se menționează altfel, rezultatele sunt prezentate ca medie±SD pentru variabilele numerice și ca număr (procent) pentru variabilele categorice. S-a utilizat un nivel de semnificație de 5%.

Comitetul local de etică a aprobat studiul. Pacienții și-au dat consimțământul în cunoștință de cauză.

Rezultate

În timpul perioadei de studiu, 182 de pacienți au fost internați în spital din cauza IC decompensate. Dintre aceștia, 26 (14,3%) au decedat în spital. Rezultatele se referă la restul de 156 de pacienți. Dintre aceștia, 129 au fost diagnosticați în conformitate cu criteriile Societății Europene de Cardiologie, iar 27 au îndeplinit criteriile Framingham pentru diagnosticul de IC. În tabelul 1, sunt descrise caracteristicile de bază ale pacienților. Nivelurile plasmatice de NT-proBNP au scăzut semnificativ în timpul spitalizării (P<0,001). Tabelul 2 prezintă asocierea dintre caracteristicile pacienților și variabilele de tratament și modelele de variație a NT-proBNP.

În timpul perioadei de urmărire de 6 luni, 28 de pacienți (17,9%) au decedat, toți, cu excepția unuia, din cauze cardiovasculare. Cincizeci și opt de pacienți (37,2%) au fost readmiși în această perioadă, iar la 43 dintre aceștia, readmisia s-a datorat IC decompensată. Punctul final combinat de deces sau readmisie a fost observat la 67 de pacienți (42,9%). Timpul până la primul eveniment a fost utilizat ca variabilă dependentă în analiza de supraviețuire.

Analiza de regresie Cox univariată pentru identificarea factorilor predictivi ai evenimentelor adverse după externarea din spitalizarea index este prezentată în tabelul 3. Proporția de pacienți ale căror niveluri de NT-proBNP au scăzut a fost mai mare în rândul pacienților externați în clasa NYHA I sau II decât în rândul celor din clasa III sau IV; în mod similar, această proporție a fost mai mare în rândul pacienților externați fără semne de supraîncărcare de volum, deși aceste asocieri nu au atins semnificația statistică. În rândul pacienților externați în clasa NYHA I sau II, a existat în continuare o asociere puternică și semnificativă între modelul de modificare a NT-proBNP și timpul până la reinternare sau deces (HR, 1,93; 95% CI, 1,00 până la 3,71 pentru modificarea <30%; HR, 6,96, 95% CI, 3,44 până la 14,1 pentru creșterea ≥30% comparativ cu cei cu NT-proBNP în scădere cu cel puțin 30%). În rândul celor 64 de pacienți externați fără supraîncărcare de volum, a fost observată o asociere pozitivă între modificarea NT-proBNP și rezultatul (HR, 2,66; 95% CI, 0,77 la 9,18 pentru modificarea <30%; HR, 16,04; 95% CI, 9,49 la 52,02 pentru creșterea ≥30% comparativ cu cei cu NT-proBNP în scădere cu cel puțin 30%).

Nivelurile de NT-proBNP în plasmă au fost măsurate la 25 dintre cei 58 de pacienți readmiși în timpul urmăririi. NT-proBNP la readmisie la acești pacienți a fost semnificativ mai mare decât NT-proBNP la externarea de la spitalizarea index (19 409,6±34 030,6 versus 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). Pe de altă parte, NT-proBNP la sfârșitul urmăririi la 27 dintre cei 89 de pacienți fără evenimente a fost semnificativ mai mic decât valorile de la externare (2720,7±384,3 versus 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Vreo 25 de pacienți au avut ≥2 spitalizări în timpul urmăririi. Nivelurile NT-proBNP la externare la acești pacienți au fost mai mari decât la pacienții cu doar 1 spitalizare în timpul urmăririi (27 477,3±44 617,2 versus 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

Când nivelurile NT-proBNP la internare și la externare au fost dihotomizate în funcție de mediană, doar nivelul la externare a fost asociat semnificativ cu timpul până la un eveniment advers (Figura 1). Variația nivelurilor NT-proBNP, exprimată prin modificarea nivelurilor în timpul spitalizării, a fost cel mai puternic predictor al decesului sau readmisiei. Figura 2 prezintă curba Kaplan-Meier a supraviețuirii cumulative fără spitalizare în funcție de variația NT-proBNP.

Tabelul 4 prezintă modelul final de regresie Cox multivariat realizat prin metoda stepwise pornind de la toate variabilele care în analiza univariată au fost asociate în mod semnificativ cu un risc mai mare de a muri sau de a fi readmis.

Când a fost analizat decesul ca unic punct final, rezultatele au fost foarte asemănătoare, cu excepția faptului că vârsta și fibrilația atrială au fost predictori semnificativi ai decesului în analiza univariată. Modelul multivariat pentru explicarea decesului este prezentat în tabelul 4.

Discuție

Aceste rezultate sugerează cu tărie că variațiile nivelurilor NT-proBNP în timpul spitalizării și nivelurile NT-proBNP înainte de externare sunt factori predictivi ai readmisiei în spital și ai decesului în termen de 6 luni de la externarea pacienților cu IC spitalizați. Astfel, măsurarea NT-proBNP este potențial utilă pentru a asista clinicienii în luarea deciziei de externare a pacienților cu IC.

Decizia de externare a pacienților cu IC decompensată este determinată de realizarea ajustării terapeutice și în principal de evaluarea subiectivă (simptome) și semne. Acest lucru duce la rate de readmisie între 20% și 50% la 6 luni.1-3,6 Este necesară o abordare pentru a reduce această rată ridicată de readmisie și costurile aferente.

Valoarea prognostică a BNP și NT-proBNP în IC și în sindroamele coronariene acute este bine stabilită.10,14-17 Noi și alții am raportat că nivelurile ridicate de BNP sunt legate de reospitalizarea și mortalitatea la 1 și 6 luni la pacienții cu IC decompensată.18-20 În aceste studii, nivelurile de BNP înainte de externare și direcția modificărilor BNP au fost puternic asociate cu rezultatele. În studiul nostru, prognosticul pacienților cu o scădere semnificativă a nivelurilor NT-proBNP (>30% din valoarea inițială) a fost semnificativ mai bun decât în cazul pacienților fără modificări semnificative sau cu o creștere a nivelurilor NT-proBNP, sugerând că acești pacienți s-au îmbunătățit cu adevărat în timpul spitalizării. Identificarea pacienților cu un tratament spitalicesc de succes (pacienți cu risc scăzut) poate fi geneza pentru dezvoltarea unor reguli pentru strategiile de externare din spital. În acest context, este deosebit de relevant faptul că variația nivelurilor NT-proBNP a adăugat informații prognostice la impresia subiectivă clinică de ameliorare, așa cum arată asocierea pozitivă dintre modelul de modificare a NT-proBNP și timpul până la reinternare sau deces în rândul pacienților externați în clasa NYHA joasă și fără semne de supraîncărcare de volum.

Pacienții care au demonstrat o creștere ≥30% a nivelurilor NT-proBNP pe parcursul internării au avut cel mai nefavorabil prognostic. De fapt, acești pacienți au fost tratați mai puțin agresiv. Un număr semnificativ mai mic a primit inhibitori ECA și spironolactonă la externare. Acest fapt reflectă probabil incapacitatea acestui subgrup grav bolnav de a tolera introducerea acestor medicamente. Cu toate acestea, analiza multivariată a arătat că incapacitatea de a tolera inhibitorii ACE sau spironolactona nu a avut o valoare prognostică independentă, probabil din cauza dimensiunii mici a acestui subgrup.

Aceste rezultate oferă dovezi că modificările în activarea neuroumorală sunt asociate cu modificări proporționale în mortalitate și morbiditate. În eșantionul nostru, pacienții cu o dezactivare a sistemului natriuretic au avut un rezultat mai bun decât cei care au menținut activarea sistemului. Datele noastre sugerează că NT-proBNP ar putea fi un ghid al eficacității terapiei, deoarece nivelurile neurohormonale cresc odată cu progresia IC și sunt corelate cu apariția rezultatelor adverse. Mecanismul de activare susținută a sistemului peptidelor natriuretice nu a fost abordat în studiul nostru. Cu toate acestea, datele anterioare sugerează că în HF severă există o atenuare a răspunsului natriuretic la peptidele natriuretice endogene și exogene10. Dacă intervențiile care vizează îmbunătățirea eficacității sistemului natriuretic ar fi eficiente și ar modifica prognosticul merită investigate.

Utilitatea evaluărilor seriale ale BNP a fost evaluată anterior la pacienții cu IC ambulatorie.21,22 Măsurarea BNP la 4 luni distanță în cadrul Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) a furnizat informații prognostice suplimentare. Pacienții cu o creștere a nivelului BNP >30% au avut o mortalitate aproape dublă. Pacienții cu o scădere >45% a nivelului BNP au avut o mortalitate semnificativ mai mică decât cei cu o creștere a BNP de >30%. Am constatat anterior că pacienții cu niveluri inițiale ridicate și niveluri crescute ale BNP pe o perioadă de 8 până la 12 luni au avut un rezultat de rău augur, în timp ce pacienții cu niveluri inițiale scăzute ale BNP care au scăzut în timpul urmăririi au avut un rezultat excelent cu o mortalitate la 3 ani de <10%. Rezultatele noastre extind aceste date de la pacienții ambulatoriali la pacienții cu IC spitalizați.

Nu a fost scopul studiului nostru de a evalua efectul terapiei în NT-proBNP. Rapoartele anterioare au arătat că nivelurile BNP pot fi manipulate de terapie și scad în strânsă legătură cu scăderea presiunilor wedge la pacienții cu IC severă sub monitorizare hemodinamică invazivă.23-26 La pacienții ambulatoriali, există acum un număr considerabil de dovezi care arată că inhibitorii ACE, antagoniștii receptorului 1 al angiotensinei II și spironolactona scad nivelurile BNP.21,23-26 Scăderea BNP ca răspuns la β-blocante se observă după 6 până la 12 luni de terapie.27 Un studiu pilot a raportat că terapia pentru IC ghidată pentru scăderea nivelurilor de NT-proBNP este asociată cu un prognostic mai bun comparativ cu terapia în funcție de starea clinică.28 Cu toate acestea, nu este clar dacă toți pacienții cu IC severă răspund neapărat la terapia cu scăderea BNP.

Studiul nostru este un studiu monocentric, iar reproducerea sa în alte centre sau prin studii multicentrice ar pleda pentru validitatea sa. Cu toate acestea, aceste rezultate sunt în concordanță cu observațiile anterioare.18-20 Mai mult, în diferite subiecte, cum ar fi diagnosticul diferențial al pacienților cu dispnee acută, observațiile din centre unice au fost ulterior validate în studii multicentrice.12,29. Eșantionul nostru a inclus pacienți foarte vârstnici, >50% femei și ≈20% cu funcție sistolică păstrată, reprezentând o populație cu IC spitalizată din lumea reală.

Se știe că nivelurile BNP pot scădea rapid sub tratament cu până la 50% între vizite la pacienții ambulatoriali.30 Pacienții cu ameliorare clinică în timpul unei urmăriri de 6 până la 12 luni au o scădere de 45% a nivelurilor BNP.31 Am definit în mod arbitrar o variație de 30% a nivelurilor NT-proBNP ca prag pentru o variație semnificativă deoarece durata șederii în spital a fost mult mai scurtă decât timpul dintre vizitele ambulatorii și deoarece variabilitatea biologică este mai mică în determinarea NT-proBNP decât în cazul BNP.32 Mai mult, într-un studiu mic anterior, pacienții cu cel mai prost prognostic au avut o scădere de 15% a nivelurilor de NT-proBNP, în timp ce pacienții care nu au suferit rezultatul advers au avut o scădere >30%.33 Deoarece acesta a fost un studiu într-un singur centru, pragul nostru nu poate fi extrapolat și sunt necesare mai multe studii pentru a identifica cel mai bun prag și variațiile procentuale care pot fi extrapolate la orice grup de pacienți cu IC spitalizați.

Rezultatele noastre sunt în concordanță cu ipoteza noastră și sugerează o altă utilizare posibilă pentru NT-proBNP, care este un marker ieftin, potențial disponibil pe scară largă, al activării neuroumorale în IC. Datele obiective furnizate de NT-proBNP ar putea fi utile în reducerea arbitrariului actual al deciziei de externare și în selectarea pacienților care au nevoie de o intervenție mai intensivă.

Notele de subsol

.