Clorhidratul de nefazodonă este un antidepresiv fenilpiperazinic cu un mecanism de acțiune distinct de cel al altor medicamente disponibile în prezent. Acesta blochează puternic și selectiv receptorii postsinaptici ai serotoninei (5-hidroxitriptamină; 5-HT) 5-HT2A și inhibă moderat recaptarea serotoninei și noradrenalinei (noradrenalină). În studiile clinice pe termen scurt, cu o durată de 6 sau 8 săptămâni, nefazodona a produs îmbunătățiri clinice semnificativ mai mari decât cele obținute cu placebo și similare cu cele obținute cu imipramină și cu inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) fluoxetină, paroxetină și sertralină. Doza terapeutică optimă de nefazodonă pare a fi între 300 și 600 mg/zi. Datele limitate pe termen lung sugerează că nefazodona este eficientă în prevenirea recidivei depresiei la pacienții tratați timp de până la 1 an. Analizele rezultatelor cumulate ale studiilor clinice indică faptul că nefazodona și imipramină produc îmbunătățiri similare și semnificative pe scalele de evaluare legate de anxietate și agitație comparativ cu placebo la pacienții cu depresie majoră. Datele privind tolerabilitatea pe termen scurt indică faptul că nefazodona are o incidență mai mică a efectelor adverse anticolinergice, antihistaminergice și adrenergice decât imipramina. Comparativ cu ISRS, nefazodona determină mai puține simptome de activare, efecte adverse gastrointestinale (greață, diaree, anorexie) și efecte adverse asupra funcției sexuale, dar este asociată cu mai multe amețeli, uscăciune a gurii, constipație, tulburări de vedere și confuzie. Datele disponibile sugerează, de asemenea, că nefazodona nu este asociată cu creșterea anormală în greutate, convulsii, priapism sau tulburări semnificative ale somnului și pare să fie relativ sigură în cazul supradozajului. Nefazodona inhibă izoenzima 3A4 a citocromului P450 și, prin urmare, are potențialul de a interacționa cu o serie de medicamente. Alte studii comparative și pe termen lung vor oferi o evaluare mai precisă a locului relativ al nefazodonei în tratamentul depresiei majore. Cu toate acestea, datele disponibile sugerează că nefazodona este o alternativă de tratament utilă la antidepresivele triciclice și la ISRS la pacienții cu depresie majoră.