INTRODUCERE
Inspirație
Insuficiența cardiacă este o cauză frecventă de spitalizare și deces în țările dezvoltate. Îmbunătățirea diagnosticului și a îngrijirii pacienților cu acest sindrom ar putea avea un mare impact asupra mortalității și costurilor de sănătate asociate acestuia. În acest context, cunoașterea concentrațiilor plasmatice ale anumitor peptide natriuretice ar putea fi foarte utilă în diagnosticul insuficienței cardiace.1
Funcția endocrină a inimii a fost confirmată în urmă cu peste 20 de ani, odată cu descoperirea peptidei natriuretice atriale (ANP). Acest lucru a dus în cele din urmă la descrierea unei familii de peptide implicate în homeostazia cardiovasculară (familia peptidelor natriuretice), ai căror membri au o structură similară, dar origine genetică diferită. Aceste peptide favorizează natriureza și diureza, acționează ca vasodilatatoare și au efecte antimitogene asupra țesuturilor cardiovasculare.2 Doi membri ai acestei familii, ANP și peptida natriuretică cerebrală (BNP), sunt secretați de inimă în principal ca răspuns la întinderea miocardului indusă de suprasolicitarea de volum sau ca răspuns la hipertrofie.3 Peptidele C-terminale active din punct de vedere endocrinologic – ANP și BNP – și fragmentele lor prohormonale N-terminale pot fi găsite în plasmă.
Peptidele natriuretice sunt, de asemenea, utile ca markeri independenți în stratificarea riscului. Niveluri sanguine crescute ale acestor peptide au fost înregistrate în boala cardiacă congestivă și în infarctul miocardic acut (AMI), sugerând că acestea joacă un rol în fiziopatologia acestor afecțiuni.4-6
Tensiunea arterială ridicată afectează mai mult de jumătate dintre persoanele în vârstă, iar prevalența continuă să crească odată cu vârsta.7 Hipertensiunea arterială este asociată cu un risc crescut de apariție a bolii cardiace congestive, iar pacienții cu hipertrofie a ventriculului stâng sau insuficiență cardiacă cronică au un risc mult mai mare de a muri.8 Hipertensiunea arterială crește, de asemenea, riscul de a suferi un accident vascular cerebral, boală coronariană, boală renală terminală și deces.7 Majoritatea oamenilor știu că este important să își monitorizeze tensiunea arterială, dar puțini fac acest lucru. Prin urmare, morbiditatea și mortalitatea asociate cu această problemă rămân ridicate. Recomandările celui de-al șaptelea raport al Comitetului național comun pentru prevenirea, depistarea, evaluarea și tratamentul hipertensiunii arteriale și ale Societății Internaționale de Hipertensiune a OMS9 oferă medicilor de familie cele mai recente orientări pentru controlul hipertensiunii arteriale, precum și informații privind prevenirea, depistarea, evaluarea și tratamentul acesteia. Informații similare sunt furnizate și în ceea ce privește morbiditatea asociată acesteia.
Concentrațiile plasmatice crescute de peptidă natriuretică cerebrală N-terminală (NT-proBNP) sunt asociate cu creșterea stresului de perete, iar hipertensiunea arterială este o cauză frecventă a acestuia din urmă în ventriculul stâng (LV).10 Studiul de față examinează concentrațiile plasmatice de NT-proBNP la pacienții cu și fără diagnostic de insuficiență cardiacă, în încercarea de a evalua influența hipertensiunii arteriale. Populația studiată a fost selectată din rândul pacienților cu dispnee, având în vedere probabilitatea ridicată a acestora de a suferi de insuficiență cardiacă, pentru a evalua utilizarea NT-proBNP în diagnosticarea acestui sindrom în populația generală.
PACIENȚI ȘI METODE
Populația studiată
Pacienții au fost recrutați din baza de date a studiului PANES11 (Prevalencia de Angina de Pecho en España–Studiul Prevalența anginei în Spania). Cei selectați–toți cu dispnee–au provenit din Comunitatea Valencia (estul Spaniei: provinciile Castellón, Valencia și Alicante). Un total de 999 de pacienți din baza de date locuiau în această regiune, dintre care 432 au declarat că suferă de un anumit grad de dispnee (după ce au primit o explicație verbală detaliată a simptomelor). Toți cei 432 de pacienți au fost inițial trimiși la spitalele respective (un total de 10 au fost implicate în studiu), dintre aceștia 215 au fost de acord să intre în studiu. Toți au fost supuși unei extracții de sânge, unui studiu eco-Doppler și au completat un chestionar specific care îi întreba dacă fuseseră vreodată diagnosticați cu hipertensiune arterială9 și ce tip de medicație le fusese prescrisă. Fiecărui pacient i s-a luat, de asemenea, tensiunea arterială (pentru a fi utilizată în calculele ulterioare); cei care au îndeplinit criteriile de diagnostic pentru hipertensiune arterială au fost considerați hipertensivi.
Protocolul studiului a fost aprobat de comisiile de revizuire corespunzătoare sau de comitetele de etică ale fiecărui centru. Studiul a fost efectuat în conformitate cu ghidurile de practică clinică și cu standardele etice privind experimentele pe ființe umane stabilite prin Declarația de la Helsinki. Toți pacienții și-au dat consimțământul scris și informat pentru a participa. La sfârșitul studiului, au fost disponibile date complete pentru 202 pacienți.
Principalele boli cardiologice diagnosticate au fost cardiopatia ischemică (n=31), boala valvulară (n=7), cardiomiopatia dilatativă (n=3) și cardiopatia congenitală (n=1). Șaptezeci și doi de pacienți au fost diagnosticați cu hipertensiune arterială și au fost tratați (58% cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, 42% cu antagoniști de calciu, 32% cu diuretice și 11% cu beta-blocante). Dintre acești pacienți, 63,7% au primit monoterapie, 33,4% au primit 2 medicamente, iar 2,9% au primit 3. În plus, clasa funcțională a tuturor pacienților a fost determinată în conformitate cu criteriile Asociației cardiace din New York (NYHA) (tabelul 1). S-a constatat că 31 de pacienți aveau diabet zaharat, iar 37 au fost diagnosticați cu alte boli. Dintre cei 202 pacienți care au finalizat studiul, 73 erau obezi (indice de masă corporală >30 kg/m2).
Analiza nivelurilor de NT-proBNP
Eșantioanele de sânge (în EDTA) au fost extrase prin puncție venoasă după ce pacienții au zăcut în decubit dorsal timp de cel puțin 30 min. Probele au fost separate în fracțiunile lor componente prin centrifugare în tuburi Eppendorf înainte de a fi transportate la laborator pentru analiză. Concentrația de NT-proBNP în EDTA-plasma a fost determinată în dublu exemplar (și în orb) prin analiză imunoenzimatică in vitro cu ajutorul unui kit ELISA (Roche Diagnostics);12 rezultatele sunt exprimate în pg/mL (intervalul de măsurare 0-2069 pg/mL).
Studiu ecocardiografic
Această parte a studiului a fost realizată cu ajutorul unui număr de sisteme standard de ecocardiografie (cele disponibile în cele 10 spitale participante). Toate au fost echipate cu transductoare de 2,5 MHz. Imaginile și traseele Doppler au fost înregistrate pe bandă video pentru analiză centralizată (în orb față de rezultatele altor teste).
Toate imaginile bidimensionale, spectrul Doppler și Doppler color, au fost analizate cu ajutorul unui sistem computerizat (EcoDat; Software Medicina S.A.). Valorile medii pentru fiecare variabilă Doppler au fost calculate pentru 4 cicluri cardiace la fiecare pacient.
Viteza de propagare a fluxului valvei mitrale (Vp) a fost determinată așa cum a fost descrisă anterior,13 folosind valoarea de 45 cm/s ca punct de tăiere pentru diagnosticul de disfuncție diastolică. Undele A și E ale debitului transmisral au fost măsurate prin Doppler pulsat , iar raportul E/A a fost calculat. Metoda arie-lungime a fost utilizată pentru a calcula fracția de ejecție (FE) (100x(/volum diastolic final). Punctul de tăiere pentru disfuncția sistolică a fost considerat ca fiind de 50%.14 Masa ventriculară stângă a fost determinată așa cum a fost descrisă anterior.15
Variabilitatea intraobservator și interobservator pentru Vp a fost de 7,2±8,0% și, respectiv, 8,0±8,0% (diferența absolută împărțită la valoarea medie a tuturor măsurătorilor).
Analiză statistică
Rezultatele sunt exprimate ca medii ± deviație standard (DS), cu excepția celor pentru NT-proBNP (distribuție nesimetrică), care sunt exprimate ca mediana plus intervalul. S-au distins două grupuri de pacienți: cei cu și cei fără diagnostic de hipertensiune arterială. Testul Student t pentru eșantioane independente a fost utilizat pentru a compara variabilele continue, distribuite normal. Testul Fisher exact a fost utilizat pentru a compara variabile independente calitative. Testul Mann-Whitney U a fost utilizat pentru a compara valorile NT-proBNP ale pacienților hipertensivi și nehipertensivi.
Când au fost excluși pacienții cu disfuncție sistolică – și, ulterior, diastolică -, testul Mann-Whitney U a fost din nou utilizat pentru a compara nivelurile NT-proBNP ale pacienților hipertensivi și nehipertensivi.
Toate calculele statistice au fost efectuate cu ajutorul programului Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Semnificația a fost stabilită la P
REZULTATE
Pentru întreaga populație, valorile medii pentru NT-proBNP, Vp, EF și indicele de masă LV au fost de 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8% și, respectiv, 112±47 g/m2.
Distribuția pacienților cu diagnosticul unei anumite probleme cardiace între grupurile de hipertensivi și non-hipertensivi a fost: cardiopatie ischemică–hipertensivă 48%, non-hipertensivă 52%–, boală valvulară–hipertensivă 43%, non-hipertensivă 57%–, cardiomiopatie dilatativă–hipertensivă 33%, non-hipertensivă 67%–; 1 pacient cu tensiune arterială ridicată a fost diagnosticat cu cardiopatie congenitală. Conform studiilor clinice și ecocardiografice, 50% dintre pacienți aveau dispnee de origine non-cardiacă.
La pacienții cu diagnosticul de hipertensiune arterială (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, indice de masă LV=127±45 g/m2) s-a constatat că au niveluri mai ridicate de NT-proBNP decât cei cu tensiune arterială normală (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, indice de masă LV=105±47 g/m2): 123 pg/mL față de 77 pg/mL; P
Când au fost excluși pacienții cu disfuncție sistolică ventriculară stângă (EF50%), iar pacienții hipertensivi și non-hipertensivi au fost comparați (pacienții hipertensivi: n=65, Vp=59±19 cm/s; pacienți non-hipertensivi n=114, Vp=63±19 cm/s), s-a constatat din nou că cei cu tensiune arterială ridicată au avut niveluri mai ridicate de NT-proBNP (119 comparativ cu 72 pg/mL la pacienții non-hipertensivi; PP=NS).
Compararea nivelurilor de NT-proBNP între pacienții hipertensivi și non-hipertensivi în funcție de grupul etiologic a arătat că cei fără diagnostic cardiologic, dar cu tensiune arterială ridicată (n=52) au avut niveluri plasmatice de NT-proBNP mai mari decât cei cu tensiune arterială normală (n=108) (34 pg/mL comparativ cu 19 pg/mL; P P P
La pacienții cu boală valvulară (n=7), s-a constatat că pacienții hipertensivi aveau un nivel mediu de NT-proBNP de 228 (125-316) pg/m, în timp ce cei cu tensiune arterială normală aveau 50 (28-84) pg/mL (P P P
La pacienții cu cardiopatie ischemică (n=31), nu au fost observate diferențe semnificative în ceea ce privește nivelurile de NT-proBNP între cei care erau hipertensivi și cei care nu erau.
Numărul mic de pacienți cu cardiomiopatie dilatativă (n=3) a însemnat că nu au putut fi făcute astfel de comparații.
DISCUȚII
Sistemul peptidelor natriuretice devine cel mai activ atunci când există disfuncție ventriculară. Recent s-a confirmat faptul că, dintre toate neurohormonii studiate, peptidele natriuretice cardiace sunt cei mai buni predictori ai morbidității și mortalității la pacienții cu IMA (atunci când sunt măsurate în faza subacută), precum și la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică.2,16 Aceste peptide au o putere predictivă negativă excelentă, în special la pacienții cu risc ridicat. O creștere a valorilor BNP este suficientă pentru a justifica efectuarea de teste suplimentare.2 În plus, peptidele natriuretice sunt utile în controlul terapiei și pentru monitorizarea evoluției bolii la pacienții cu insuficiență cardiacă. Ele pot fi, de asemenea, utilizate în stratificarea riscului în ceea ce privește insuficiența cardiacă și infarctul miocardic.2,17 Nivelurile plasmatice ridicate de NT-proBNP sunt, de asemenea, asociate cu creșterea stresului de perete (care este direct legat de presiunea ventriculară) – iar hipertensiunea arterială este o cauză frecventă de creștere a stresului de perete al ventriculului stâng.10 Hipertensiunea arterială afectează mai mult de jumătate din persoanele în vârstă, iar prevalența sa continuă să crească odată cu vârsta.7 Deoarece insuficiența cardiacă și hipertensiunea arterială coexistă frecvent, acest studiu a examinat concentrațiile plasmatice de NT-proBNP la o populație cu dispnee; au fost comparați cei cu și fără diagnostic de hipertensiune arterială, având în vedere importanța clinică și epidemiologică a oricăror rezultate potențiale.
Rezultatele arată că nivelurile plasmatice de NT-proBNP sunt mai mari la pacienții cu hipertensiune arterială în comparație cu cei fără un astfel de diagnostic. Distribuția pacienților cu afecțiuni cardiace între grupurile de pacienți hipertensivi și non-hipertensivi a fost similară. Deoarece disfuncția sistolică este asociată cu niveluri crescute de NT-proBNP18 , acești pacienți au fost excluși în a doua fază a analizei și s-a constatat că pacienții hipertensivi au prezentat în continuare niveluri ridicate ale peptidei. Într-o a treia etapă, acei pacienți cu disfuncție diastolică (o altă cauză potențială a nivelurilor ridicate de NT-proBNP – a se vedea Lubian et al19) au fost excluși din analiză.13 Lubian et al19 au constatat niveluri crescute de NT-proBNP la pacienții cu disfuncție diastolică, dar cu funcție sistolică normală, dar au dispărut diferențele dintre pacienții hipertensivi și nehipertensivi. Acest lucru arată că, la pacienții hipertensivi de față, nivelurile peptidei au crescut din cauza modificărilor funcției diastolice. Cu alte cuvinte, nivelurile de NT-proBNP la pacienții cu dispnee și hipertensiune arterială cresc probabil din cauza disfuncției diastolice.20,21
Mai mulți indici Doppler sunt utilizați pentru a descrie disfuncția diastolică, dar lucrarea de față a luat un Vp de 45 cm/s ca punct de tăiere pentru disfuncția diastolică (așa cum a fost descris de García et al13). Spre deosebire de alți indici, Vp este o variabilă Doppler binecunoscută, asociată cu disfuncția diastolică ventriculară stângă.22 Mai mult, Vp reflectă modificări ale relaxării, distensibilității și rigidității, iar fluctuațiile sale sunt simultane cu modificări ale altor variabile (tabelul 2). În plus, în lucrarea de față, rezultatele Vp s-au dovedit a fi foarte reproductibile.
În ceea ce privește FE, nivelul de 50% a fost utilizat ca punct de tăiere pentru disfuncția sistolică: literatura de specialitate indică o valoare de 14 Deși FE medie înregistrată a fost acceptabilă, trebuie amintit faptul că doar aproximativ 50% dintre pacienți au avut dispnee de origine cardiacă și nu a fost posibil să se confirme declarațiile celorlalți pacienți atunci când s-au efectuat teste specifice (NYHA). În plus, deși în practica clinică EF este utilizată ca o valoare absolută (în ciuda faptului că în diagnosticul disfuncției sistolice ventriculare stângi trebuie selectat un punct de tăiere), nu există nicio îndoială că este o valoare relativă pentru fiecare inimă și că reducerile mici ale EF a unui pacient (în comparație cu citirile anterioare) pot fi interpretate ca disfuncție sistolică. Într-o populație generală de pacienți vârstnici (cum ar fi cei din prezentul studiu), pot apărea atât modificări ale funcției sistolice, cât și ale funcției diastolice. Acest lucru ar putea duce la modificări ale severității simptomelor fără ca acest lucru să se reflecte în citirile EF în repaus.23
Echipamentul utilizat pentru înregistrarea nivelurilor de NT-proBNP a fost de primă generație, iar rezultatele au arătat o gamă largă de la 0-2586 pg/mL. Este posibil ca limita inferioară de detecție să nu fi fost suficient de sensibilă – de aici și citirile de 0 pg/mL. Cu toate acestea, aceste rezultate arată că valorile sunt în coerență cu indicii Doppler bine validați, iar analiza statistică susține concluziile deduse din rezultate. Valorile unui interval care suprapune un grup peste altul în populația generală nu ar exista atunci când avem de-a face cu un pacient individual.
Pentru pacienții nehipertensivi cu o FE>50 și o Vp de >45 cm/s, valorile NT-proBNP au variat de la 0-997 pg/mL–o valoare mai mare decât ar fi de așteptat. Acest lucru s-ar putea datora regurgitării mitrale sau aortice la unii pacienți care au încă o funcție ventriculară bună, dar care prezintă un volum ventricular stâng crescut.24,25
În mod ideal, analiza statistică utilizată ar fi fost ANOVA în două direcții, în care ar fi fost examinat efectul prezenței sau absenței hipertensiunii arteriale asupra apariției disfuncției sistolice sau diastolice.26 În condiții optime, rezultatele obținute ar fi fost mai puternice. Cu toate acestea, deoarece distribuția nu a fost normală, ANOVA în două direcții a fost imposibilă și s-a ales procedura descrisă mai sus.
În concluzie, această lucrare arată că, într-o populație generală, subiecții hipertensivi au niveluri mai mari de NT-proBNP decât cei cu tensiune arterială normală. Această diferență se menține atunci când pacienții cu disfuncție sistolică sunt eliminați din analiză. Cu toate acestea, atunci când sunt eliminați cei cu semne de disfuncție atât sistolică, cât și diastolică, nu se observă diferențe semnificative între pacienții hipertensivi și cei nehipertensivi. Faptul că nivelurile de NT-proBNP au fost mai ridicate în populația hipertensivă cu dispnee (în mare parte din cauza modificărilor funcției diastolice) ar putea introduce o confuzie care ar putea reduce specificitatea NT-proBNP în diagnosticul insuficienței cardiace. Aceste constatări ar trebui să fie luate în considerare în studiile clinice și epidemiologice în care există pacienți cu insuficiență cardiacă și hipertensiune arterială. Studiul de față ar putea servi ca bază pentru utilizarea nivelurilor de NT-proBNP în controlul tratamentului și monitorizarea pacienților cu hipertensiune arterială.
Textul complet în limba engleză este disponibil la: www.revespcardiol.org
ABREVIERI
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: studiul Prevalența anginei în Spania (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: ventriculul stâng.
Vp: viteza de propagare a fluxului valvei mitrale.
EF: fracția de ejecție.
E/A: raportul dintre unda E și unda A a debitului transmisral.
Acest proiect a fost finanțat de Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, Proiectul FIS 01/0943.
.