4. Discuție
Pentru tratarea cancerului de prostată metastatic, există patru tipuri de terapie de deprivare de androgeni (ADT), inclusiv orhidectomia simplă, agoniștii LHRH, antiandrogenii și antagoniștii hormonului de eliberare a gonadotrofinei (GnRH).16 Dintre acestea, agoniștii LHRH sunt considerați în primul rând ca fiind terapia de primă linie a ADT de când a fost introdusă pentru prima dată la începutul anilor 1980.17 Deși acești agenți reprezintă o modalitate terapeutică alternativă la castrarea chirurgicală cu beneficii similare în ceea ce privește supraviețuirea globală, controlul suboptimal al testosteronului reprezintă un dezavantaj critic la un număr semnificativ de pacienți.18, 19, 20, 21, 22, 23 De exemplu, Oefelein și colab.21 au raportat că 13% dintre pacienții cu cancer de prostată (CPa) tratați cu agoniști LHRH nu au reușit să atingă un nivel de testosteron castrat (20 ng/dL). În studiul transversal realizat de Morote et al23 , aproximativ 11% dintre pacienții cu PCa avansat tratați cu agonist LHRH nu au atins în cele din urmă nivelul de testosteron castrat. În acest sens, unii pacienți care au recidivat boala după tratamentul inițial cu agoniști LHRH pot prezenta în mod semnificativ răspunsurile clinice și biochimice la castrarea chirurgicală. De exemplu, un raport de caz recent a demonstrat că doi pacienți cu CRPC care au fost rezistenți la agoniștii LHRH au prezentat răspunsuri bune la orchiectomia bilaterală, ceea ce a dus la scăderea PSA seric și la o ameliorare clinică.24 Cu toate acestea, există încă puține dovezi cu privire la beneficiile potențiale ale castrării chirurgicale la pacienții care sunt rezistenți la castrarea medicală.
În studiul de față, o observație cheie a fost aceea că grupul de respondenți (aproximativ 50% dintre pacienți) a prezentat întârzierea în timp a tratamentului cu docetaxel cu model de reducere a PSA după orchiectomia bilaterală, în comparație cu grupul de non-repondenți. Acest lucru înseamnă că castrarea chirurgicală poate fi eficientă pentru controlul stării bolii la unii pacienți cu CRPC care sunt rezistenți la ADT inițial. Similar constatărilor noastre, există ipoteze potențiale pentru a explica efectele benefice ale castrării chirurgicale la pacienții care sunt refractari la ADT inițială. În primul rând, este posibil ca unii pacienți care sunt rezistenți la LHRH-agoniști să nu atingă nivelurile de testosteron de castrare după o durată suficientă de tratament, prin mecanisme necunoscute la nivelul axei hipotalamo-hipofizo-gonadale.13 În al doilea rând, alți pacienți care sunt rezistenți la LHRH-agoniști prezintă niveluri serice de testosteron diminuate până la niveluri de castrare prin definiție; cu toate acestea, testosteronul nu poate fi diminuat suficient de mult în stările de refracție hormonală clinică. Prin urmare, reducerea insuficientă a testosteronului seric poate crește expresia receptorului androgenic și a genelor-țintă ale acestuia și, în cele din urmă, poate stimula căile de semnalizare oncogenă, în ciuda nivelului scăzut de testosteron seric.25 În al treilea rând, celulele Leydig reziduale din testiculele atrofice induse de tratamentul hormonal pot acționa ca unități funcționale, care sunt responsabile de reapariția testosteronului și de eșecul terapiei cu agonist LHRH. Într-adevăr, hiperplazia celulelor Leydig a fost un semn predictiv slab pentru răspunsul la tratamentul cu agoniști LHRH în studiul realizat de Olaopa et al.24 Aceștia au observat că doi pacienți au demonstrat un răspuns substanțial la orchiectomia bilaterală pentru ablația celulelor Leydig, în timp ce un pacient care avea cantități mici de celule Leydig a prezentat un răspuns slab la castrarea chirurgicală.24
O altă observație importantă a fost aceea că populația respondentă a prezentat un model de reducere a nivelurilor serice de testosteron după orchiectomia bilaterală, în timp ce populația non-respondentă a demonstrat o tendință de suprareglare chiar și după castrarea chirurgicală. Deoarece nivelurile de testosteron atât la respondenți, cât și la non-răspunzători au fost mai mici de 20 ng/dL după ADT inițială, ipotezele descrise anterior legate de nivelurile suboptime de castrare și de hiperplazia celulelor Leydig nu pot explica rezultatele. În schimb, Mostaghel et al26 au sugerat recent că androgenii intraprostatici și expresia genei țintă a acestora pot fi mecanismul potențial al răspunsurilor insuficiente la ADT medical în ciuda nivelurilor serice de testosteron castrat. Altfel spus, castrarea medicală dependentă de testosteronul seric nu poate reprezenta pe deplin starea androgenică din țesutul prostatic care adăpostește cancerul. Aceștia au emis ipoteza că reducerea suboptimală a testosteronului intraprostatic și activarea rezultată a genelor reglate de androgeni poate face ca celulele canceroase de prostată să se adapteze pentru a supraviețui într-un micro-mediu cu un nivel scăzut de testosteron.26 Gregory et al27 au sugerat, de asemenea, că adaptarea metabolică a celulelor canceroase de prostată poate contribui la rezistența la tratamentele hormonale și, prin urmare, ar trebui să fie necesară o strategie terapeutică pentru reprimarea substanțială a activității androgenice tumorale.27 În acest context, considerăm că castrarea chirurgicală poate fi luată în considerare ca o potențială opțiune terapeutică înainte de tratamentul cu docetaxel la pacienții cu CRPC metastatic care sunt rezistenți la ADT inițială, în special cu niveluri serice de testosteron castrat. Pentru a obține eficacitatea clinică optimă prin castrare chirurgicală la acești pacienți, ar trebui dezvoltate instrumente noi de măsurare a statusului androgenic intraprostatic pentru a selecta pacienții adecvați.
Ar trebui să recunoaștem câteva limitări critice în studiul de față. În primul rând, studiul nostru are un caracter retrospectiv cu un număr mic de cazuri. În al doilea rând, nu putem oferi date patologice pentru a reprezenta starea celulelor Leydig sau a androgenului intraprostatic cu genele sale țintă la nivel molecular. În cele din urmă, nu putem explica în mod clar eterogenitatea răspunsurilor terapeutice ale orchiectomiei bilaterale observate între respondenți și non-răspunsori. Cu toate acestea, studiul nostru evidențiază eficacitatea clinică a castrării chirurgicale prin orchiectomie bilaterală la unii pacienți cu CRPC care sunt rezistenți la ADT inițială și oferă mecanismele potențiale ale acestor fenomene.
În concluzie, în ciuda numărului limitat de pacienți pentru analiza statistică, rezultatele noastre aruncă din nou lumină asupra beneficiilor clinice ale castrării chirurgicale prin orchiectomie bilaterală înainte de chimioterapie sistemică la unii pacienți cu CRPC după terapia hormonală inițială. Sunt necesare analize histopatologice suplimentare cu un număr mare de cazuri pentru a susține rezultatele noastre preliminare.
.