De zeci de ani, s-a crezut pe scară largă că serotonina are un rol major în reglarea funcției gastrointestinale (GI), pentru o analiză a se vedea Gershon și Tack (2007). Această convingere se bazează pe un număr foarte mare de constatări diferite. Acestea includ observația bine cunoscută că cea mai mare parte a serotoninei din organism este sintetizată și depozitată în intestin, prezența a numeroși receptori de serotonină diferiți în peretele intestinal și o multitudine de observații privind modificarea comportamentului intestinal în urma tratamentului cu agoniști și antagoniști exogeni. Cu toate acestea, în ciuda unui munte de dovezi, rolurile reale ale serotoninei în tractul gastrointestinal au fost nebănuit de greu de identificat.
Motive pentru acest eșec includ faptul că există atât surse neuronale, cât și mucoase de serotonină în interiorul intestinului și distribuția extinsă și suprapusă a subtipurilor specifice de receptori de serotonină. De exemplu, neuronii Dogiel de tip II care sunt probabil neuroni senzoriali intrinseci (sau neuroni aferenți primari intrinseci Furness et al., 2004) exprimă receptori 5-HT3, receptori 5-HT1A, receptori 5-HT4 și receptori 5-HT7 (Neal și Bornstein, 2006). Alți neuroni mienterici exprimă receptorii 5-HT3 și 5-HT4 și există dovezi solide că receptorii 5-HT3 mediază potențialele sinaptice excitatorii rapide în unii neuroni enterici (Zhou și Galligan, 1999; Monro et al., 2004). Receptorii 5-HT3 sunt exprimați de terminalele mucoase ale neuronilor senzoriali intrinseci (Bertrand et al., 2000; Bertrand și Bornstein, 2002), iar aplicarea de serotonină la nivelul mucoasei activează căile reflexe locale prin intermediul receptorilor 5-HT3 (Gwynne și Bornstein, 2007) și îmbunătățește peristaltismul prin intermediul acelorași receptori (Tuladhar et al., 1997). Astfel, orice antagonist utilizat pentru a studia rolul serotoninei în timpul comportamentelor complexe va acționa în mai multe locuri diferite din circuitul enteric.
Diverse încercări de a răspunde la această întrebare s-au concentrat pe serotonina mucoasă din colonul de șoarece. Abordarea a fost îndepărtarea chirurgicală a mucoasei colonice înainte de analiza unui model motor stereotipizat, complexul motor migrator colonic (CMMC), care este diminuat prin blocarea receptorilor 5-HT3. Ideea este simplă: îndepărtați serotonina din mucoasă și, dacă CMMC persistă, atunci acestea nu pot depinde de eliberarea serotoninei din depozitele mucoasei. Dacă CMMC sunt eliminate, atunci serotonina din mucoasă poate avea un rol. În mod clar, acest lucru depinde de disecție. Eliminarea completă este esențială, dar dacă circuitul neuronal care mediază CMMCs este afectat, atunci pierderea CMMCs ar putea să nu rezulte din pierderea serotoninei mucoasei. Având în vedere aceste probleme tehnice, nu este surprinzător faptul că două grupuri au publicat recent rezultate complet opuse din practic același protocol experimental. Keating și Spencer (2010) au raportat că CMMC persistă după îndepărtarea completă a mucoasei și au confirmat că intervenția chirurgicală a fost eficientă folosind amperometria pentru a detecta eliberarea reziduală de serotonină. Este important faptul că CMMC au fost sensibile la blocarea receptorilor 5-HT3, probabil la sinapsele din cadrul circuitului neuronal enteric. Heredia et al. (2009) au raportat că îndepărtarea mucoasei colonice a abolit CMMC spontane, dar a putut declanșa în continuare CMMC în mod mecanic, confirmând că circuitul neuronal era intact. Această din urmă observație a fost confirmată ulterior de Zagorodnyuk și Spencer (2011). Am fost astfel lăsați să luăm în considerare detalii tehnice minore sau să încercăm să decidem a cui disecție a fost cea mai bună.
Imaginea s-a schimbat dramatic cu o lucrare foarte recentă a lui Li et al. (2011) în Journal of Neuroscience. Aceștia au folosit knock-out-uri ale triptofan hidroxilazei 1 (TPH1), enzima care limitează rata de sinteză a serotoninei la nivelul mucoaselor, și TPH2 (forma neuronală) pentru a elimina selectiv serotonina din cele două surse posibile. Încrucișările au eliminat toată serotonina, în contrast cu toate studiile anterioare ; în mod surprinzător, chiar și acestea au fost viabile. TPH1 knock-out nu diferă de tipul sălbatic în nicio funcție măsurată, inclusiv în ceea ce privește golirea gastrică, tranzitul intestinal total și motilitatea colonică (expulzarea unei bile de sticlă). În schimb, șoarecii TPH2 knock-out au prezentat modificări majore în fiecare funcție; șoarecii dublu knock-out nu se deosebeau de șoarecii TPH2 knock-out. Este posibil ca un alt mediator să înlocuiască serotonina în cazurile de knock-out TPH1. Cu toate acestea, fără un candidat probabil pentru un mediator compensator, concluzia este inevitabilă că serotonina mucoasă are un rol foarte minor în reglarea motilității GI la șoarece, în timp ce serotonina neuronală poate avea un rol mult mai substanțial decât se credea anterior.
Rezultatele lui Li et al. (2011) lasă funcția serotoninei în limbo, cu câteva dintre cele mai populare roluri excluse, cel puțin la șoarece. Deși pare foarte probabil ca eliberarea de serotonină să acționeze pentru a transduce stimulii chimici și mecanici care acționează la nivelul mucoasei [pentru o analiză recentă Bertrand (2009)], rezultatele lui Li et al. (2011) indică faptul că acest lucru nu este necesar pentru o funcționare normală. Poate că serotonina la nivelul mucoasei joacă un rol semnificativ doar după un anumit tip de insultă fiziopatologică, cum ar fi inflamația. Pe de altă parte, serotonina neuronală este în mod clar necesară pentru funcționarea normală, deși o parte din aceasta ar putea fi un efect indirect asupra dezvoltării circuitului neuronal enteric. Acest lucru se datorează faptului că Li et al. (2011) au arătat, de asemenea, că dezvoltarea neuronală enterică a fost perturbată la șoarecii TPH2 knockout. Mai mult, expresia unei forme de activitate scăzută a TPH2 la șoarecii Balb/cJ este asociată cu conexiuni sinaptice care diferă subtil de cele de la tulpina C57/Bl6, care are o formă de activitate ridicată a TPH2 (Neal et al., 2009).
Evident, rolul serotoninei mucoase rămâne enigmatic și necesită studii suplimentare, mai ales că aceasta este sursa întregii serotonine circulante. Frontiers in Autonomic Neuroscience ar dori să lanseze o provocare amplă pentru o discuție științifică în cadrul unui subiect de cercetare privind rolul serotoninei la periferie, atât în tractul gastrointestinal, cât și în restul sistemului nervos autonom. În curând va apărea un apel pentru contribuții preliminare.