Blastomicoza cutanată primară ca o cauză a sindromului de detresă respiratorie acută | Minions

Discuție

B. dermatitidis este un agent patogen fungic care poate afecta orice gazdă mamiferă. Este o micoză pulmonară și cutanată frecventă, întâlnită la persoanele care trăiesc în statele din sud-estul țării, în apropierea bazinelor râurilor Mississippi și Ohio, precum și în statele din vestul mijlociu și în provinciile canadiene care se învecinează cu Marile Lacuri.1,2 Infecția cu B. dermatitidis este cunoscută sub numele de boala lui Gilchrist, după numele patologului de la Johns Hopkins care a fost primul care a descris boala în 1894. Boala a mai fost numită și boala din Chicago, din cauza primelor rapoarte de caz din acea zonă.15

În 1951, Schwarz și Baum au subliniat faptul că portalul de intrare la om este tractul respirator și nu pielea, așa cum se credea anterior.19 S-a descoperit că infecția se produce prin inhalarea formelor conidiene aerosolizate ale organismului, care se dezvoltă în solurile calde și umede din zonele împădurite bogate în resturi organice.4,20 După inhalare, conidiile se transformă în drojdie care, cu un perete celular gros, conferă rezistență la fagocitoză, permițând o creștere rapidă, formarea de granulom necazeifiant și progresia către o reacție inflamatorie intensă care permite diseminarea. Locurile extrapulmonare ale blastomicozei includ pielea (20-40%), oasele (10-25%), prostata și organele genito-urinare (5-15%) și sistemul nervos central (5%).3, 21-29

De la această descoperire de referință, a fost acceptat pe scară largă faptul că majoritatea cazurilor de blastomicoză cutanată apar după răspândirea hematogenă de la o infecție pulmonară primară, chiar și în absența unei boli pulmonare evidente.30 Cele mai multe dintre cazurile de infecție cutanată secundară nu au nicio observație pulmonară asociată pe radiografia toracică.31-33 Blastomicoza cutanată primară poate rezulta în urma unui eveniment de inoculare traumatică, dar rareori are loc o răspândire sistemică de la leziunile cutanate.34

Nu există o legătură comună stabilită între pacienții care dezvoltă o infecție cu blastomicoză în ceea ce privește boala de bază, imunosupresia, vârsta, sexul, ocupația sau alți factori. Cu toate acestea, în mai multe studii epidemiologice, majoritatea pacienților cu blastomicoză au fost bărbați care erau imunocompetenți.35 Prevalența masculină reflectă probabil expunerea profesională în munca agricolă și munca manuală în zonele endemice 15,23,36 Au fost publicate multe rapoarte despre pacienți care locuiau în zone endemice și care participau adesea la activități în aer liber în pădure. Numeroase cazuri din literatura de specialitate atrag atenția asupra infecției cu blastomicoză la vânători și câinii lor de vânătoare simultan.37-39

Prezentarea clinică variată a blastomicozei variază de la o infecție subclinică asimptomatică sau o infecție diseminată mai severă care se prezintă cu insuficiență respiratorie acută.40 O evoluție fulminantă se poate prezenta atât la gazdele imunocompetente, cât și la cele imunocompromise. Leziunile cutanate sunt cea mai frecventă trăsătură de prezentare a blastomicozei extrapulmonare, dar se pot prezenta după un traumatism cutanat, transmițând ciuperca în piele. La un pacient cu boală cutanată și fără dovezi de boală pulmonară, conceptele actuale presupun o infecție pulmonară subiacentă sau una care s-ar fi putut rezolva spontan. Imunitatea celulară este considerată a fi principalul factor de protecție în prevenirea bolii progresive.41 Spre deosebire de alte ciuperci care provoacă micoze sistemice, B. dermatitidis a fost raportat ca fiind semnificativ doar la un număr mic de pacienți care sunt imunocompromiși, cum ar fi cei cu infecție HIV.42,43

Manifestările cutanate ale blastomicozei sunt adesea foarte frapante, astfel încât cazurile inițiale au fost raportate ca fiind în principal dermatologice.2,3 Leziunile sunt mai frecvente la nivelul feței, gâtului și extremităților și debutează sub formă de papule, pustule sau noduli subcutanați. Leziunile tipice sunt plăci verucoase sau ulcere cutanate, frecvent cu un halou albastru-violet distinctiv, care pot supura și se drenează spontan, formând ulcere cutanate profunde. Leziunile pot fi ușor confundate cu pioderma gangrenoasă, carcinomul cu celule scuamoase și alte infecții cutanate cronice, cum ar fi sporotricoza, nocardioza, micobacterioza atipică, tularemia, antraxul sau leishmanioza.22-24

Deși blastomicoza cutanată este cel mai adesea secundară diseminării, a fost documentată și autoinocularea. Într-un articol al lui Wilson et al,16 au fost documentate patru cazuri – trei prin înțepături cutanate accidentale în timpul efectuării autopsiilor și unul la un anatomopatolog care a lucrat cu ciuperci și care a observat din greșeală un abces indolent la încheietura mâinii stângi care, după evacuare, a persistat sub forma unei papule cu un crater central. B. dermatitidis a fost evidențiat prin examinarea microscopică a puroiului prelevat din leziunea primară și a fost recuperat ulterior în cultură. Toate cazurile au fost tratate cu îngrijirea locală a plăgilor și niciunul nu a dus la o boală diseminată.16,44

Gray și Baddour17 au rezumat cazurile de inoculare publicate și au stabilit că examinarea fizică a leziunilor nu poate diferenția inocularea cutanată primară de leziunile diseminate. Leziunile au fost nespecifice și au fost descrise în mod variabil ca fiind: verucoase, nodulare, papuloase și chancreforme.17 Alternativ, Rutland și Horenstein au sugerat că blastomicoza de inoculare este adesea asociată cu limfadenopatie dureroasă, indurație și formare de chancre și rezoluție spontană – caracteristici clinice care pot ajuta la diferențierea inoculării primare de o diseminare asimptomatică.45

Bastomicoza pulmonară este mai puțin frecvent recunoscută decât forma cutanată.46 Pacienții se pot prezenta cu o pneumonie acută sau cronică cu febră, tuse, pierdere în greutate, transpirații nocturne și hemoptizie care nu răspunde la antibioticele empirice. Radiografiile toracice evidențiază adesea infiltrate interstițiale difuze lipsite de cardiomegalie, efuzii pleurale și redistribuire vasculară; deși este adesea dificil de distins aceste caracteristici de edemul pulmonar cardiogen.47 În mai puțin de 10 la sută din cazuri, blastomicoza are o evoluție fulminantă care se manifestă prin febră, frisoane și dificultăți de respirație, care pot evolua spre SDRA.6-9 Pacienții au adesea nevoie de asistență ventilatorie în câteva zile de la internare.

Meyer et al6 au raportat un bărbat de 57 de ani care s-a prezentat cu dureri și umflături la nivelul cotului drept. În a doua zi de spitalizare, pe un montaj umed de secreții traheale a fost identificat un număr mare de forme de drojdii înmugurite cu bază largă și a urmat un tratament cu AmB. Tahipneea severă și hipoxemia au necesitat utilizarea suportului ventilator mecanic timp de 50 de zile. Recuperarea pacientului a fost lentă și complicată, dar a fost externat acasă după 75 de zile de spitalizare.6 Multe studii evidențiază mortalitatea extrem de ridicată a SDRA secundar diseminării blastomicozei.35,48

Cel mai rapid mod de a diagnostica blastomicoza este de a demonstra drojdia înmugurită pe preparatul de KOH 10%, colorația Gomori, colorația periodică acid-Schiff sau frotiul Papanicolaou din probele de biopsie tisulară, aspiratele traheale, lichidul de lavaj bronhoalveolar sau spută.15,22,49,50 B. dermatitidis apare sub formă de celule sferice simple sau înmugurite, cu diametrul cuprins între 8 și 15µm, cu pereți celulari groși și celule fiice care sunt aproape la fel de mari ca și celula mamă înainte de separare.1,51 Preparatele KOH trebuie să fie urmate de o analiză citologică tisulară sau de o cultură fungică pe agar Sabouraud de dextroză la temperatura camerei.34 Aceasta din urmă este cea mai precisă metodă de diagnosticare, deși rezultatele pot necesita până la patru săptămâni.46,49,52,53 Mai mulți autori au demonstrat că se pot obține randamente diagnostice ridicate din cultivarea specimenelor, indiferent de metoda de recoltare.54,55 Deși diagnosticarea microscopică a drojdiei înmugurite pe bază largă este adesea diagnostică, culturile fungice ale biopsiilor cutanate trebuie întotdeauna efectuate, în special atunci când microscopia este negativă sau neconcludentă. Testele cutanate și serodiagnosticul blastomicozei au în prezent un rol foarte limitat în diagnostic, din cauza sensibilității și specificității slabe ca urmare a reactivității încrucișate cu alte ciuperci.33,56,57 În două serii mari de blastomicoză dovedită prin cultură, 85 până la 100 la sută dintre pacienți au avut teste cutanate cu blastomicină negative.3 S-a demonstrat că testul imunoenzimatic (EIA) dezvoltat recent, care utilizează un antigen de fază de drojdie (antigen A) de B. dermatitidis, este mai sensibil; cu toate acestea, utilizarea sa este limitată din cauza disponibilității reduse.49 Klein și colab. au descris detectarea anticorpilor prin fixare a complementului, imunodifuzie și EIA ca fiind de 9 la sută, 28 la sută și, respectiv, 77 la sută.40 Astfel, un rezultat negativ al testului nu trebuie să excludă diagnosticul de blastomicoză, iar un rezultat pozitiv al testului necesită o examinare suplimentară prin microscopie sau cultură. Klein și Jones au izolat o proteină de suprafață a ciupercii utilă în detectarea anticorpilor la pacienți într-un cadru de cercetare.58

În cazurile care prezintă manifestări cutanate, biopsia cutanată cu analiză histologică cu hematoxilină și eozină (H&E) și colorație cu argint poate pune în evidență organismul.59-63 Biopsia cutanată prezintă dovezi histologice de papilomatoză, proliferare descendentă a epidermului cu microabcese intraepidermice și o reacție inflamatorie sau granulomatoasă în derm.64,65 Hiperplazia și acantoza pot sugera alte diagnostice, cu excepția cazului în care se caută ciuperci cu coloranți specifici. Modificările histologice pot determina un diagnostic eronat de carcinom cu celule scuamoase sau de keratoacantom.44

Diverse medicamente antifungice sunt disponibile pentru tratamentul blastomicozei. Înainte ca terapia antifungică să fie disponibilă, rata de fatalitate în rândul pacienților cu blastomicoză diseminată era de 21 până la 78%.63-65 Cu toate acestea, rata de fatalitate a scăzut semnificativ după introducerea AmB în 1956.66-69 Au fost raportate cazuri de pacienți cu blastomicoză localizată care s-au recuperat spontan fără terapie antifungică.4,70 Cu toate acestea, agenții antifungici pe cale orală au devenit standardul de tratament pentru blastomicoza inoculată sau pulmonară, iar AmB standardul de tratament pentru boala diseminată.

Trebuie luați în considerare trei factori importanți atunci când se decide tratamentul adecvat pentru un pacient cu blastomicoză: prezentarea clinică și severitatea bolii, starea imunitară a pacientului și toxicitatea agentului antifungic.71 La gazda imunocompetentă, blastomicoza acută poate fi ușoară sau autolimitată, necesitând tratament doar pentru a preveni diseminarea extrapulmonară. Pacienții care prezintă pneumonie severă sau SDRA, infecție diseminată sau cei care sunt imunocompromiși, necesită un tratament antifungic agresiv. În 2007, un grup de specialiști în boli infecțioase din America de Nord cu expertiză în blastomicoză s-a reunit pentru a elabora recomandări de ghiduri pentru tratamentul blastomicozei pe baza rezultatelor mai multor studii prospective, multicentrice de tratament cu agenți antifungici individuali (tabelul 2).5

Itraconazolul este considerat în prezent agentul de elecție pentru non-blastomicoza care nu pune în pericol viața cu fluconazol, voriconazol și posaconazol având un rol în cazul unor pacienți selectați.49 În 1976, un studiu clinic multicentric al ketoconazolului în doză mică (400mg/zi) comparativ cu ketoconazol în doză mare (800mg/zi) timp de șase luni a raportat rate de vindecare de 79 și, respectiv, 100%.72-76 Cu toate acestea, ratele de recidivă au fost mai frecvente după ketoconazol (10-14%) în comparație cu AmB (4%). Astfel, pacienții tratați cu ketoconazol necesită o urmărire clinică atentă de unul până la doi ani de la întreruperea tratamentului.52 În comparație cu ketoconazolul, itraconazolul are o activitate antifungică sporită și reprezintă tratamentul de primă linie pentru blastomicoza nedizeminată.41,77 Bradsher și colab. au remarcat succesul unei cohorte de 42 de pacienți tratați cu itraconazol în doză de 200mg/zi.78 Au fost raportate rate de vindecare de până la 90% după o schemă de tratament de șase luni cu 200-400mg/zi de itraconazol.77 Aceeași terapie este eficientă pentru blastomicoza pulmonară primară.

Pentru blastomicoza diseminată, o doză totală de AmB >1g a dus la vindecare fără recidivă la 77 până la 91% dintre pacienți, iar o doză totală >2g a dus la rate de vindecare de 97%.49,79,80 Deși nu a fost studiat în studii controlate la om, experiența clinică sugerează că formulările lipidice de AmB sunt la fel de eficiente ca și formularea deoxicolat și sunt asociate cu mai puțină toxicitate.81-83 AmB este sigur pentru utilizare și la fel de eficient în gazdele imunocompromise și gravide.

Factorul limitativ major al utilizării acestor medicamente pentru tratamentul blastomicozei este reprezentat de multiplele efecte adverse semnificative și de interacțiunile medicamentoase grave pe care le prezintă. AmB a fost asociat cu scăderea funcției renale care duce la insuficiență renală și anemie, precum și cu toxicități legate de perfuzie, cum ar fi febră, rigiditate, mialgie, cefalee și anafilaxie. Ketoconazolul cauzează anomalii hormonale, interacțiuni medicamentoase semnificative, aritmii care pun în pericol viața, greață și vărsături și hepatită.2,84,85 Itraconazolul este în general bine tolerat, deși efectele secundare includ edemul pedalier și insuficiența cardiacă congestivă, hipokaliemia, creșterea enzimelor hepatice, interacțiuni medicamentoase și torsade de pointes.73,86-88

În timp ce corticosteroizii sunt recomandați pentru tratamentul infecțiilor pulmonare severe cu Pneumocystis jirovecii și Histoplasma capsulatum, nu există un consens în ceea ce privește rolul lor în tratamentul răspunsului inflamator al gazdei observat în blastomicoza pulmonară. Lahm et al89 au raportat două cazuri de blastomicoză pulmonară care au avansat rapid la SDRA în ciuda tratamentului cu AmB la 1mg/kg/zi. În ambele cazuri, adăugarea de metilprednisolon (60 mg IV la fiecare 6 ore față de 250 mg IV la fiecare 6 ore) a dus la o ameliorare clinică marcantă în următoarele 5 până la 7 zile. Autorii au concluzionat că, deși utilizarea de rutină a steroizilor în 9. SDRA nu este recomandată, aceasta poate fi inițiată și poate prezenta un beneficiu într-un subgrup de pacienți care prezintă un răspuns imunitar exagerat. Se crede că un sindrom de hiperinflamare indusă de blastomicoză 10. contribuie la deteriorarea clinică și la insuficiența respiratorie, în ciuda tratamentului adecvat cu terapie antifungică.89 În prezent, nu există nicio recomandare privind 11. utilizarea corticosteroizilor în boala fungică cutanată primară.

.