Context
Rosaceea este o afecțiune dermatologică cronică caracterizată printr-o varietate de manifestări clinice localizate la nivelul feței centrale. Există patru subtipuri, incluzând rozaceea eritematotelangiectatică, papulopustulară, timatoasă și oculară. Principalele caracteristici ale rozaceei eritematotelangiectatice sunt telangiectaziile persistente și roșeața feței centrale. Rozaceea papulopustulară se caracterizează prin papule și pustule inflamatorii care implică fața centrală. În plus față de papulele și pustulele inflamatorii caracteristice acestui subtip, pacienții cu rozacee papulopustulară pot prezenta, de asemenea, eritem facial și telangiectazii, care sunt tipice rozaceei eritematotelangiectatice. Subtipul timatos se caracterizează prin îngroșarea pielii și trăsături faciale bulboase. Rozaceea oculară, care poate apărea în absența manifestărilor cutanate, este cel mai rar dintre subtipuri și implică simptome oculare, cum ar fi roșeața și iritația. Rozaceea este frecvent observată la persoanele cu tipurile de piele Fitzpatrick 1 și 2; deși boala poate fi observată la persoanele cu tipuri de piele mai închisă la culoare, prevalența este mult mai mică. Femeile cu vârsta de peste 30 de ani sunt cel mai frecvent afectate, deși boala poate apărea și la grupe de vârstă mai tinere și la bărbați.4,5 Multe persoane cu rozacee nu beneficiază de un tratament adecvat din cauza lipsei de conștientizare, a diagnosticului greșit și a nerespectării medicamentelor prescrise.6
Patogeneza rozaceei este slab înțeleasă. Factorii care contribuie pot include anomalii imunitare, anomalii vasculare, dereglarea neurogenă, prezența microorganismelor cutanate, leziuni ultraviolete (UV) și disfuncții ale barierei cutanate. Un răspuns imunitar înnăscut aberant poate duce la o inflamație facială cronică și la anomalii vasculare la pacienții cu rozacee prin creșterea producției de receptor Toll-like 2 și de metaloproteinaze matriciale, care facilitează activarea citokinelor și a peptidelor de catelicidină. Această ipoteză este susținută de dovezile privind expresia inițială crescută a catelicidinei și a calicreinei 5 (KLK5) la pacienții cu rozacee.4 Două subfamilii din cadrul familiei de canale cationice cu potențial receptor tranzitoriu – receptorii vanilloizi și ankyrinici – au activitate la pacienții cu rozacee. Atunci când sunt activați de unii dintre factorii declanșatori frecvent identificați la pacienții cu rozacee, inclusiv căldura, capsaicina și stările inflamatorii, acești receptori mediază procesele de semnalizare senzorială și inflamatorie care se manifestă prin înroșirea și arsura asociate cu rozaceea.4 Rozaceea papulo-pustulară este un proces mediat de celulele T-helper de tip 1 cu implicarea macrofagelor și mastocitelor. Creșterea ARN-ului mesager al interleukinei (IL)-8 are ca rezultat recrutarea neutrofilelor care se manifestă clinic sub formă de pustule inflamatorii.7
Prezența microorganismelor cutanate a fost sugerată ca fiind un factor care provoacă inflamația cutanată. La 35%-50% dintre pacienții cu rozacee, încărcătura de acarieni Demodex folliculorum este semnificativ crescută la locul bolii.3 Cu toate acestea, această asociere este controversată, deoarece indivizii neafectați pot fi, de asemenea, colonizați de acarieni Demodex.8 La pacienții cu rozacee papulopustulară, densitatea Demodex tinde să fie mai mare decât la pacienții de control cu piele sănătoasă. Acarianul provoacă o întrerupere a barierei cutanate prin erodarea epiteliului. Acest lucru duce, la rândul său, la o hipersensibilitate cutanată care este reversibilă atunci când densitatea acarianului Demodex este redusă cu agenți farmacologici. Caracteristicile biopsiei la un pacient colonizat de Demodex tind să includă un infiltrat limfocitar dens în jurul foliculului. Acest răspuns inflamator este cel care facilitează capacitatea acarianului de a traversa epiderma și de a distruge unitatea pilosebacee. În cele din urmă, această breșă stimulează un răspuns imunitar exagerat care induce papule și pustule caracteristice rozaceei papulo-pustuloase.9
Staphylococcus epidermidis, Helicobacter pylori și Bacillus oleronius pot juca un rol în dezvoltarea și persistența bolii. S. epidermidis nehemolitic face parte din flora cutanată normală. Cu toate acestea, la pacienții cu rozacee papulopustulară, s-a constatat că izolatele sunt betahemolitice și, astfel, este mai probabil să producă factori de virulență care stimulează sistemul imunitar.10 Este controversat dacă există o prevalență mai mare a seropozitivității H. pylori la pacienții cu rozacee.11-13B. oleronius, care a fost izolat de la un acarian Demodex de la o persoană cu rozacee papulopustulară, se întâmplă să fie sensibil la antibioticele utilizate în mod obișnuit pentru tratarea rozaceei. Această constatare poate sugera un rol al acestei bacterii în patogeneza rozaceei.14 Distribuția rozaceei în zonele expuse la soare și exacerbarea raportată a bolii odată cu expunerea la soare au inspirat teoria conform căreia radiațiile ultraviolete ar putea fi, de asemenea, un factor favorizant. Radiațiile ultraviolete cresc speciile reactive de oxigen care, la rândul lor, stimulează citokinele inflamatorii, cum ar fi KLK 5 și catelicidina.4 Pacienții cu subtipuri de rozacee eritematotelangiectatică și papulo-pustulară prezintă o pierdere crescută de apă transepidermică și o reactivitate crescută la testul de înțepătură cu acid lactic, demonstrând o afectare a funcției de barieră cutanată.15
Medicamentele orale, medicamentele topice și tratamentele bazate pe lumină au utilitate în terapia rozaceei. Antibioticele orale cu activitate antiinflamatoare, inclusiv doxiciclina, tetraciclina și minociclina, au avut o utilitate extraordinară în domeniul terapiei rozaceei. Fiecare dintre aceste medicamente are o activitate antimicrobiană dependentă de doză și de concentrație; cu toate acestea, activitatea antiinflamatoare a acestor medicamente apare la doze mai mici decât cea necesară pentru efectul antibacterian. Acest lucru este avantajos deoarece beneficiul terapeutic al acestor tetracicline cu doze subantimicrobiene în tratamentul rozaceei, o afecțiune inflamatorie a pielii, poate fi obținut fără riscul de a favoriza apariția bacteriilor rezistente la antibiotice.16 Isotretinoina poate fi, de asemenea, utilizată off-label și în doze mici pentru tratarea rozaceei.
Terapiile topice pentru rozacee includ metronidazol, acid azelaic, sulfacetamidă de sodiu, eritromicină, oximetazolină, inhibitori de calcineurină, cum ar fi pimecrolimus și tacrolimus, permetrin, crotamiton și ivermectină. Metronidazolul reduce speciile reactive de oxigen și diminuează leziunile tisulare oxidative prin inhibarea citokinelor generate de neutrofile. De asemenea, are efecte antiinflamatorii și imunomodulatoare care pot contribui la eficacitatea sa în terapia rozaceei. Pacienții cu rozacee papulo-pustuloasă tratați cu metronidazol au înregistrat o scădere a numărului mediu de papule și pustule.17 Metronidazolul gel este asociat cu efecte secundare minime, inclusiv un ușor disconfort la locul aplicării, dar este în general bine tolerat și eficient în tratamentul rozaceei moderate până la severe.18-20 Utilizarea o dată pe zi a cremei de metronidazol 0,75% sau 1% este eficientă și bine tolerată la pacienții cu rozacee moderată până la severă.21 Metronidazol 1% cremă o dată pe zi a avut o reducere semnificativ mai mare a numărului de leziuni în comparație cu vehiculul de control o dată pe zi încă din săptămâna 4 a studiului. Diferențe semnificative între metronidazol 1% cremă BID și vehiculul de control BID nu au fost observate până în săptămâna 10 a studiului.22 Acidul azelaic reduce speciile reactive de oxigen, KLK5 și catelicidina, inhibă supraviețuirea microbiană și modulează diferențierea epidermică. Acidul azelaic inhibă KLK5 în keratinocite, iar aplicarea pe pielea spatelui de șoarece a suprimat ARNm KLK, gena peptidei antimicrobiene a catelicidinei (CAMP) și ARNm al receptorului de tip toll-like 2. Pacienții cu rozacee tratați cu acid azelaic 15% gel BID timp de 16 săptămâni au prezentat o scădere a ARNm CAMP în stratul cornos la 4 săptămâni și o scădere treptată a expresiei KLK 5.23 Aceste rezultate pot sugera un nou mecanism pentru activitatea acidului azelaic. Cu toate acestea, acesta nu a fost un studiu controlat și, prin urmare, schimbările observate ar putea fi datorate variabilității bolii. Utilizarea de două ori pe zi a acidului azelaic 15% gel este bine tolerată, sigură și eficientă în tratamentul rozaceei papulo-pustuloase, dar aplicarea o dată pe zi este economică și la fel de sigură și eficientă.24,25 Sunt disponibile diverse formulări de acid azelaic cu eficacitate comparabilă, care oferă pacienților opțiuni de vehicule medicamentoase.26 Terapia combinată cu doxiciclină orală 100 mg BID și acid azelaic 15% gel BID a reușit să obțină o reducere >75% a numărului de leziuni inflamatorii la majoritatea subiecților din studiu. Menținerea ulterioară a remisiunii cu acid azelaic 15% gel BID singur a avut succes la 75% dintre subiecți.27 Se consideră că sulfacetamida de sodiu își obține beneficiul terapeutic prin reducerea inflamației. Terapiile non-farmacologice și produsele cosmeceutice au, de asemenea, un rol în terapia rozaceei. Pielea afectată de rozacee tinde să aibă o pierdere transepidermică crescută de apă. Astfel, agenții care au ca scop refacerea umidității epidermei sunt benefici. Cremele de protecție solară diminuează indirect speciile reactive de oxigen care au fost indicate ca factor etiologic la persoanele cu rozacee.5,28,29
Agenții antiparazitari topici precum ivermectina 1% cremă au beneficii terapeutice cel mai probabil datorită activității lor împotriva acarienilor Demodex. Ivermectina este o lactonă macrociclică cu o activitate cu spectru larg de acțiune împotriva mai multor organisme parazitare, inclusiv oncocerciaza, strongiloidiasis, pediculoza și scabia. În mod similar, ivermectina eradică acarienii Demodex care locuiesc în unitățile pilosebacee ale pacienților cu rozacee papulo-pustuloasă. Efectele antiinflamatorii ale ivermectinei se obțin prin diminuarea fagocitozei și chimiotaxei neutrofilelor, prin inhibarea citokinelor inflamatorii, cum ar fi IL-1b și TNF-alfa, și prin creșterea nivelului citokinelor antiinflamatorii IL-10.2,3 Se presupune că acestea sunt mecanismele prin care ivermectina își exercită efectul terapeutic la pacienții cu rozacee. Ivermectina este metabolizată hepatic de CYP3A4 și are un timp de înjumătățire prin eliminare de aproximativ 6,5 zile. Concentrația serică maximă este atinsă la aproximativ 10 ore după aplicare. Ivermectina este încadrată în categoria C de sarcină, dar efectele teratogene care implică medicamentul au fost observate în reproducerea animalelor în urma administrării formulării orale a medicamentului. Absorbția sistemică a medicamentului este semnificativ mai mică în cazul utilizării formulării topice conform instrucțiunilor.30
.