În urmă cu 25 de ani, am publicat un studiu de fază I al retinolului la pacienții cu cancer.1 După standardele de astăzi, acest studiu de fază I a lăsat mult de dorit. Mărimea eșantionului de 13 pacienți, metodele de evaluare a efectelor adverse (vă amintiți scanările ficatului și splinei cu radionuclizi?) și lipsa farmacocineticii sunt doar câteva aspecte care îl fac să pară naiv. Cu toate acestea, deși deficitare după standardele de astăzi, aspectele unice ale acelui studiu rămân – populația țintă potențială și agentul studiat, retinolul (adică vitamina A).
În 1983, retinoizii, vitamina A și familia sa de analogi naturali și sintetici, abia intrau pe tărâmul investigațiilor clinice. În 1979, Sporn și Newton2 au publicat articolul lor de referință privind retinoizii și au introdus conceptul de chimioprevenție – posibilitatea de a preveni, opri sau inversa carcinogeneza prin administrarea de agenți exogeni. La acea vreme, experimente simple in vivo și in vitro sugerau că retinoizii ar putea acționa ca agenți de chimioprevenție. În plus, acidul trans- și cis-retinoic demonstrase o anumită activitate la pacienții cu cancere stabilite.3,4 Grupul de la University of Arizona Cancer Center, condus de Dr. Frank Meyskens, a inițiat studii pentru a investiga potențialul retinoizilor pentru tratarea cancerului și ca agenți de prevenire a cancerului. Studiul de fază I din 1983 a făcut parte dintr-o serie de studii care au testat retinolul, palmitatul de retinil și acidul 13-cis-retinoic. Aceste studii de fază I și II au fost printre primele care au studiat agenți potențiali de chimioprevenție și au creat un precedent pentru evaluarea lor clinică.
Un alt aspect important al acestui studiu a fost recunoașterea micronutrienților și vitaminelor din alimentație ca agenți biologic activi care meritau investigații de laborator și clinice. La sfârșitul anilor ’70 și începutul anilor ’80, studiul vitaminelor în prevenirea și tratamentul cancerului era mai degrabă de domeniul tratamentelor alternative. O reevaluare a fost susținută de creșterea epidemiologiei nutriționale și de constatările privind asocierile inverse între aportul de alimente bogate în anumite vitamine și incidența cancerului. De-a lungul timpului, studiile epidemiologice au devenit mai sofisticate în ceea ce privește analiza componentelor alimentare și au inclus concentrațiile serice de micronutrienți. Asocierile inverse cu cancere specifice s-au menținut. Deși afectate de potențiali factori de confuzie, aceste studii au sugerat că concentrațiile serice scăzute de retinol și de precursorul acestuia (β-carotenul) erau factori de risc pentru multe tipuri de cancer.5,6 În paralel, lucrările lui Lotan și Clifford7 și ale altora care descriu retinoizi sintetici suplimentari, receptorii de retinoizi și rolul acestora în cancer și în diferențierea celulară normală au oferit acestui domeniu o bază științifică de bază solidă. Era clar că retinoizii aveau un rol biologic important (sunt amine vitale, nu-i așa?) și că manipularea lor poate duce la beneficii clinice.
În 1983, literatura de specialitate care descria utilizarea clinică a retinoizilor era puțină. Niciunul dintre retinoizii mai noi nu era disponibil pentru utilizare clinică, iar rapoartele de toxicitate erau anecdotice și constau aproape exclusiv în supradoze accidentale sau de entuziasm pentru sănătate cu retinol sau palmitat de retinil. Deoarece acești agenți aveau un potențial de utilizare în tratamentul cancerului, precum și în prevenirea cancerului, am decis că ar trebui să fie tratați ca orice medicament biologic activ. Potențialul lor de utilizare la o populație sănătoasă, dar cu risc ridicat, a făcut imperios necesară o înțelegere clară a relației doză-toxicitate. Prin urmare, am studiat retinoizii așa cum am studia orice agent oncologic în faza I. Studiul nostru de fază I cu retinol a fost urmat îndeaproape de un studiu de fază II la pacienții cu cancer8 și, mai târziu, a fost utilizat într-un studiu amplu de fază III de chimioprevenție (Carotene and Retinol Efficacy Trial ).9
De la acele zile de început au trecut mulți ani și am învățat multe. În domeniul terapeutic, retinoizii sunt acum aprobați pentru utilizare clinică și fac parte din protocoalele standard de tratament – acidul trans-retinoic pentru leucemia promielocitică acută, acidul 13-cis-retinoic pentru acnee și bexarotenul pentru limfomul cutanat cu celule T.
În domeniul chimioprevenirii, retinoizii și precursorul lor alimentar (β-carotenul) au fost unii dintre primii agenți care au fost testați în cadrul unor studii de amploare pe populație. În studiile sponsorizate de Institutul Național de Cancer din Linxian, China, atât β-carotenul, cât și retinolul au făcut parte din combinațiile nutriționale testate. La această populație cu deficiențe nutriționale, combinația de β-caroten, α-tocoferol și seleniu a arătat o scădere a incidenței cancerului și un avantaj de supraviețuire.10 Studiul Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention (ATBC) din Finlanda și studiul nostru CARET din Statele Unite au studiat β-caroten împreună cu α-tocoferol (ATBC) și retinol (CARET) la fumătorii de țigări.11 Aceste studii efectuate la o populație adecvată din punct de vedere nutrițional nu au arătat un beneficiu nici de la suplimentarea cu retinol, nici de la suplimentarea cu β-caroten; atât ATBC, cât și CARET au constatat o creștere semnificativă a incidenței cancerului pulmonar în brațele care conțineau retinol/β-caroten în decurs de 1 până la 2 ani de la administrare.
Acea primă generație de studii de chimioprevenție ne-a învățat multe. Entuziasmul nostru de a interveni cu micronutrienți inofensivi sau vitamine a fost temperat de o mai bună înțelegere a complexității carcinogenezei și de complexitatea, dar încă slab înțeleasă, a mecanismului și a domeniului de aplicare a activității biologice a vitaminelor și micronutrienților. Constatările privind creșterea incidenței cancerului pulmonar atât în cadrul studiului ATBC, cât și în cadrul studiului CARET au fost neașteptate. Micronutrienții au fost în mod clar intervenții complexe cu multe efecte adverse potențiale. Acestea nu erau intervenții farmaceutice, cum ar fi finasterida sau tamoxifenul, unde medicamentul de sinteză avea o țintă specifică și un efect relativ previzibil asupra țesuturilor normale și maligne care exprimă receptorul țintă. În plus, ambii agenți aveau un istoric îndelungat de utilizare în rândul populației generale și fuseseră supuși unor teste extinse în vederea aprobării de către US Food and Drug Administration. Toxicitatea acestora era bine cunoscută. Testele care au utilizat acești agenți au reprezentat unul dintre marile succese ale chimioprevenției, scăzând rata de incidență a cancerului țintă cu toxicitățile așteptate.12,13
Utilizarea micronutrienților și a vitaminelor trebuie privită diferit de utilizarea medicamentelor de sinteză. De-a lungul mileniilor, fiziologia umană a evoluat pentru a funcționa în mod optim cu concentrații de micronutrienți alimentari și vitamine aflate într-un interval îngust. Micronutrienții alimentari sunt activi în multe funcții metabolice, iar deficitul afectează multe sisteme de organe. Administrarea de doze suprafiziologice timp îndelungat poate afecta, de asemenea, multe sisteme de organe; înțelegerea noastră a farmacologiei și a efectelor fiziologice la aceste doze mari este incompletă. Poate că a fost naiv să ne așteptăm ca o creștere de 10 ori a aportului unui micronutrient să modifice incidența cancerului și să provoace puține efecte adverse. Poate că nu este surprinzător faptul că prima generație de studii care au testat suplimentarea cu doze mari de vitamine a constatat efecte adverse neașteptate, inclusiv o incidență crescută a cancerului și a bolilor cardiovasculare în ATBC și CARET (probabil ca urmare a β-carotenului), cancer pulmonar și boli cardiovasculare într-un studiu cu acid 13-cis-retinoic14 și, probabil, boli cardiovasculare în mai multe studii care au studiat α-tocoferolul. O meta-analiză recentă a mortalității în 68 de studii randomizate privind suplimentele antioxidante a constatat o creștere a mortalității în brațele de tratament.15 Ca și în cazul altor intervenții farmacologice prescrise, creșterea de 10 ori a dozei nu duce neapărat la rezultate mai bune; poate fi fatală.
În 1983, am început cu ideea corectă, studiind cu atenție o intervenție propusă pentru a-i defini relația doză-toxicitate, farmacologia și apoi eficacitatea în domeniile în care s-a constatat sau s-a sugerat activitate. În domeniul tratamentului cancerului, această abordare de fază I/II a funcționat bine. Cu toate acestea, prevenirea cancerului este radical diferită de tratamentul cancerului; populațiile noastre țintă sunt, în general, sănătoase, iar toleranța noastră la toxicitate și efecte adverse este scăzută. Durata tratamentului poate fi de ani de zile și nu durata mai scurtă obișnuită a studiului standard de fază I, II sau III pentru tratamentul cancerului. Punctele finale nu sunt răspunsul la un pacient cu o tumoare măsurabilă, ci modificarea incidenței cancerului (un eveniment rar, chiar și în cazul populațiilor cu risc ridicat) și în care adevăratul debut poate avea loc cu până la 10 ani înainte de detectarea clinică. Căutarea unor markeri sau a unor puncte finale surogat atât pentru a scurta durata studiului, cât și pentru a reduce cerințele privind dimensiunea eșantionului rămâne aluzivă și reprezintă un domeniu de cercetare intensă. Aceste caracteristici ale cercetării în domeniul chimioprevenției au dus la modificarea și perfecționarea continuă a designului studiilor de fază I/II pentru agenții de prevenire.
Indiferent de modificările viitoarelor studii de fază I/II, este clar că trebuie să continuăm să definim relația doză-toxicitate a unui agent înainte de a începe studiile de fază III, fie că este vorba de un produs farmaceutic sau de un micronutrient/vitamină. Restricțiile US Food and Drug Administration impun ca produsele farmaceutice să facă obiectul unei evaluări extinse înainte de a fi administrate pacienților. Cu toate acestea, din cauza lipsei de supraveghere din partea US Food and Drug Administration și a interesului industriei farmaceutice, precum și din cauza presupunerii generale că vitaminele sunt sigure, vitaminele au făcut obiectul unor investigații inadecvate înainte de a fi administrate la populații sănătoase în doze mari și pe perioade lungi de timp. Nu ar trebui să fim surprinși de evenimente neașteptate, deoarece acești agenți nu au avut niciodată evaluarea atentă care face parte dintr-un studiu mare, randomizat, controlat cu placebo. Experiența noastră din ultimii 25 de ani ne-a făcut să reînvățăm importanța finalizării cu atenție a studiilor de fază I și II ale oricărui agent înainte de a începe un studiu de amploare, pe termen lung, bazat pe populație. Acest aspect devine deosebit de critic în cercetarea în domeniul prevenirii cancerului, unde populațiile țintă sunt sănătoase, iar șansele de a face rău pot fi mai mari decât beneficiile.
.