Progeria

Analiză ultrastructurală a învelișului nuclear în fibroblastele unui subiect cu HGPS. Imaginea microscopică electronică de transmisie cu mărire redusă a unui nucleu PT001 de pasaj 10 a arătat mai multe hernii (a). Două imagini cu mărire mai mare ale aceluiași nucleu în locurile unde au apărut blebs (b și c) au arătat o apunere strânsă a cromatinei pe învelișul nuclear. În a, b și c, nucleul este la stânga. Barele de scară corespund la 2 μm în panoul a și la 500 nm în panourile b și c.

HPGS este cauzată de mutații care slăbesc structura nucleului celular, ceea ce face dificilă diviziunea celulară normală. Marcajul histonic H4K20me3 este implicat și este cauzat de mutații de novo care apar într-o genă care codifică lamin A. Lamina A este produsă, dar nu este procesată corespunzător. Această procesare deficitară creează o morfologie nucleară anormală și o heterocromatină dezorganizată. De asemenea, pacienții nu au o reparare adecvată a ADN-ului și prezintă, de asemenea, o instabilitate genomică crescută.

În condiții normale, gena LMNA codifică o proteină structurală numită prelamină A, care suferă o serie de etape de procesare înainte de a ajunge la forma sa finală, numită lamină A. Prelamina A conține un „CAAX”, unde C este o cisteină, A un aminoacid alifatic, iar X orice aminoacid. Acest motiv de la extremitatea carboxil-terminală a proteinelor declanșează trei modificări enzimatice secvențiale. În primul rând, proteina farnesiltransferază catalizează adăugarea unei fracțiuni de farnesil la cisteină. În al doilea rând, o endoprotează care recunoaște proteina farnesilată catalizează scindarea legăturii peptidice dintre cisteină și -aaX. În a treia etapă, izoprenilcisteina carboxil metiltransferaza catalizează metilarea cisteinei farnesil-terminale carboxil-terminale. Proteina farnesilată și metilată este transportată prin porul nuclear în interiorul nucleului. Odată ajunsă în nucleu, proteina este scindată de o protează numită zinc metalopeptidaza STE24 (ZMPSTE24), care îndepărtează ultimii 15 aminoacizi, printre care se numără și cisteina farnesilată. După clivarea de către protează, prelamina A este denumită lamină A. În majoritatea celulelor mamiferelor, lamina A, împreună cu lamina B1, lamina B2 și lamina C, alcătuiesc lamina nucleară, care asigură suportul structural al nucleului.Înainte de sfârșitul secolului al XX-lea, cercetările privind progeria au dat foarte puține informații despre acest sindrom. În 2003, cauza progeriei a fost descoperită ca fiind o mutație punctiformă în poziția 1824 a genei LMNA, care înlocuiește o citosină cu timină. Această mutație creează un situs de racordare criptic 5′ în cadrul exonului 11, rezultând un transcript ARNm mai scurt decât normal. Atunci când acest ARNm mai scurt este tradus în proteină, produce o variantă anormală a proteinei prelamină A, denumită progerină. Grupul farnesil al progerinei nu poate fi îndepărtat deoarece situsul de clivaj ZMPSTE24 lipsește din progerină, astfel încât proteina anormală este atașată permanent de marginea nucleară. Unul dintre rezultate este că lamina nucleară nu oferă învelișului nuclear un suport structural suficient, ceea ce face ca acesta să ia o formă anormală. Deoarece suportul pe care lamina nucleară îl oferă în mod normal este necesar pentru organizarea cromatinei în timpul mitozei, slăbirea laminei nucleare limitează capacitatea celulei de a se diviza. Cu toate acestea, este puțin probabil ca diviziunea celulară defectuoasă să fie principalul defect care duce la progeria, în special pentru că copiii se dezvoltă normal, fără semne de boală până la vârsta de aproximativ un an. Variantele de prelamină A farnesilată duc, de asemenea, la repararea defectuoasă a ADN-ului, ceea ce poate juca un rol în dezvoltarea progeriei. Expresia progerinei duce, de asemenea, la defecte în stabilirea polarității celulelor fibroblastice, care este, de asemenea, observată în îmbătrânirea fiziologică.

Progerina poate juca, de asemenea, un rol în îmbătrânirea umană normală, deoarece producția sa este activată în celulele senescente tipice.

În comparație cu alte „boli de îmbătrânire accelerată” (cum ar fi sindromul Werner, sindromul Cockayne sau xeroderma pigmentosum), este posibil ca progeria să nu fie cauzată direct de repararea defectuoasă a ADN-ului. Aceste boli cauzează fiecare modificări în câteva aspecte specifice ale îmbătrânirii, dar niciodată în toate aspectele deodată, așa că sunt adesea numite „progerii segmentare.”

Un raport din 2003 din Nature spunea că progeria poate fi o trăsătură dominantă de novo. Ea se dezvoltă în timpul diviziunii celulare într-un zigot nou conceput sau în gameții unuia dintre părinți. Este cauzată de mutații în gena LMNA (proteina lamin A) de pe cromozomul 1; forma mutantă a lamin A este cunoscută în mod obișnuit sub numele de progerină. Unul dintre autori, Leslie Gordon, a fost un medic care nu știa nimic despre progeria până când propriul ei fiu, Sam, a fost diagnosticat la 22 de luni. Gordon și soțul ei, medicul pediatru Scott Berns, au înființat Fundația de Cercetare a Progeriei.

Lamin A

Lamin A este o componentă majoră a unui schelet proteic de pe marginea interioară a nucleului, numit lamina nucleară, care ajută la organizarea proceselor nucleare, cum ar fi sinteza ARN și ADN.

Prelamina A conține o cutie CAAX la extremitatea C-terminală a proteinei (unde C este o cisteină și A este orice aminoacid alifatic). Aceasta asigură faptul că cisteina este farnesilată și permite prelaminei A să se lege de membrane, în special de membrana nucleară. După ce prelamina A a fost localizată la membrana nucleară a celulei, aminoacizii C-terminali, inclusiv cisteina farnesilată, sunt separați de o protează specifică. Proteina rezultată, acum lamin A, nu mai este legată de membrană și îndeplinește funcții în interiorul nucleului.

În HGPS, situsul de recunoaștere de care are nevoie enzima pentru scindarea prelaminei A în lamin A este mutant. Lamina A nu poate fi produsă, iar prelamina A se acumulează pe membrana nucleară, provocând o sângerare nucleară caracteristică. Acest lucru are ca rezultat simptomele progeriei, deși nu se cunoaște relația dintre nucleul deformat și simptome.

Un studiu care a comparat celulele pacienților cu HGPS cu celulele pielii de la subiecți umani normali tineri și vârstnici a găsit defecte similare în celulele HGPS și în cele vârstnice, inclusiv reglarea în jos a anumitor proteine nucleare, deteriorarea crescută a ADN-ului și demetilarea histonului, ceea ce duce la reducerea heterocromatinei. Nematodele de-a lungul duratei lor de viață prezintă modificări laminare progresive comparabile cu HGPS în toate celulele, cu excepția neuronilor și a gameților. Aceste studii sugerează că defectele laminei A sunt asociate cu îmbătrânirea normală.

Diagnostic

Se produc modificări ale pielii, creștere anormală și pierderea părului. Aceste simptome încep să apară în mod normal la vârsta de un an. Un test genetic pentru mutațiile LMNA poate confirma diagnosticul de progeria. Înainte de apariția testului genetic, diagnosticarea greșită era frecventă.

Tratament

În noiembrie 2020, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente a aprobat lonafarnib, care ajută la prevenirea acumulării de progerină defectuoasă și proteine similare. Un studiu clinic din 2018 indică rate de mortalitate semnificativ mai mici ~ tratamentul doar cu lonafarnib în comparație cu niciun tratament (3,7 % față de 33,3 %) ~ la o perioadă mediană de urmărire post-trial de 2,2 ani.

Alte opțiuni de tratament s-au axat pe reducerea complicațiilor (cum ar fi bolile cardiovasculare) cu operație de bypass coronarian și aspirină în doze mici.

S-a încercat un tratament cu hormon de creștere. S-a încercat, de asemenea, utilizarea de Morpholinos la șoareci și culturi de celule pentru a reduce producția de progerină. S-au folosit oligonucleotide Morpholino antisens îndreptate în mod specific împotriva joncțiunii mutante exon 11-exon 12 din preARNm-ul mutant.

A fost propus un tip de medicament anticanceros, inhibitorii farnesiltransferazei (FTI), dar utilizarea lor a fost în principal limitată la modelele animale. Un studiu clinic de fază II care utilizează FTI lonafarnib a început în mai 2007. În studiile efectuate pe celule, un alt medicament anticancerigen, rapamicina, a determinat eliminarea progerinei din membrana nucleară prin autofagie. S-a dovedit că pravastatina și zoledronatul sunt medicamente eficiente când vine vorba de blocarea producerii de grupări farnesil.

Inhibitorii farnesiltransferazei (FTI) sunt medicamente care inhibă activitatea unei enzime necesare pentru a face legătura între proteinele progerinei și grupările farnesil. Această legătură generează atașarea permanentă a progerinei la marginea nucleară. În progeria, pot apărea leziuni celulare deoarece are loc această atașare, iar nucleul nu se află într-o stare normală. Lonafarnibul este un FTI, ceea ce înseamnă că poate evita această legătură, astfel încât progerina nu poate rămâne atașată de marginea nucleului, iar acum are o stare mai normală.

Studiile efectuate asupra sirolimusului, un inhibitor mTOR, demonstrează că acesta poate minimiza efectele fenotipice ale fibroblastelor din progeria. Alte consecințe observate ale utilizării sale sunt abolirea sângerării nucleare, degradarea progerinei în celulele afectate și reducerea formării agregatelor insolubile de progerină. Aceste rezultate au fost observate doar in vitro și nu reprezintă rezultatele niciunui studiu clinic, deși se crede că tratamentul ar putea fi benefic pentru pacienții cu HGPS.

Prognostic

Ca urmare a faptului că nu există un tratament cunoscut, puține persoane cu progeria depășesc vârsta de 13 ani. Cel puțin 90 la sută dintre pacienți mor din cauza complicațiilor aterosclerozei, cum ar fi atacul de cord sau accidentul vascular cerebral.

Dezvoltarea mentală nu este afectată în mod negativ; de fapt, inteligența tinde să fie medie sau peste medie. În ceea ce privește caracteristicile îmbătrânirii pe care progeria pare să le manifeste, dezvoltarea simptomelor este comparabilă cu îmbătrânirea cu o rată de opt până la zece ori mai rapidă decât cea normală. În ceea ce privește trăsăturile îmbătrânirii pe care progeria nu le manifestă, pacienții nu prezintă neurodegenerare sau predispoziție la cancer. De asemenea, ei nu dezvoltă afecțiuni care sunt asociate în mod obișnuit cu îmbătrânirea, cum ar fi cataracta (cauzată de expunerea la ultraviolete) și osteoartrita.

Deși este posibil să nu existe tratamente de succes pentru progeria în sine, există tratamente pentru problemele pe care le cauzează, cum ar fi problemele artrozice, respiratorii și cardiovasculare. Suferinzii de progeria au o dezvoltare reproductivă normală și se cunosc cazuri de femei cu progeria care au adus pe lume urmași sănătoși.

Epidemiologie

Un studiu din Olanda a arătat o incidență de 1 la 20 de milioane de nașteri. Potrivit Fundației de Cercetare a Progeriei, în septembrie 2020, există 179 de cazuri cunoscute în lume. Sute de cazuri au fost raportate în istoria medicală începând cu 1886. Cu toate acestea, Fundația de Cercetare a Progeriei crede că ar putea exista până la 150 de cazuri nediagnosticate în întreaga lume.

Au existat doar două cazuri în care s-a știut că o persoană sănătoasă este purtătoare a mutației LMNA care provoacă progeria. O familie din India a avut cinci copii cu progeria.

Cercetare

Model de șoarece

Există un model de șoarece pentru progeria, deși la șoarece, prelamina A a LMNA nu este mutantă. În schimb, lipsește ZMPSTE24, proteaza specifică care este necesară pentru a elimina C-terminalul C al prelaminei A. Ambele cazuri duc la acumularea de prelamină A farnesilată pe membrana nucleară și la sângerarea nucleară caracteristică LMNA.

Repararea ADN-ului

Repararea rupturilor dublu catenare ale ADN-ului poate avea loc prin oricare dintre cele două procese, îmbinarea neomologă la capăt (NHEJ) sau recombinarea omologă (HR). Laminele de tip A promovează stabilitatea genetică prin menținerea nivelurilor de proteine care au roluri cheie în NHEJ și HR. Celulele de șoarece cu deficit de maturare a prelaminei A prezintă o deteriorare crescută a ADN-ului și aberații cromozomiale și au o sensibilitate crescută la agenții de deteriorare a ADN-ului. În progeria, incapacitatea de a repara în mod adecvat daunele aduse ADN-ului din cauza laminelor de tip A defectuoase poate cauza aspecte ale îmbătrânirii premature (a se vedea, de asemenea, teoria deteriorării ADN-ului în îmbătrânire).

Analiza ceasului epigenetic al HGPS uman

Eșantioanele de fibroblaste de la copiii cu sindromul progeria prezintă efecte de îmbătrânire epigenetică accelerată conform ceasului epigenetic pentru eșantioanele de piele și sânge.

Istoric

Progeria a fost descrisă pentru prima dată în 1886 de Jonathan Hutchinson. A fost, de asemenea, descrisă independent în 1897 de Hastings Gilford. Afecțiunea a fost denumită ulterior sindromul de progerie Hutchinson-Gilford. Oamenii de știință sunt interesați de progeria în parte pentru că ar putea dezvălui indicii despre procesul normal de îmbătrânire.

Etimologie

Cuvântul progeria provine din cuvintele grecești „pro” (πρό), care înseamnă „înainte” sau „prematur”, și „gēras” (γῆρας), care înseamnă „bătrânețe”.

Societate și cultură

Cazuri notabile

În 1987, Mickey Hays, în vârstă de 15 ani, care avea progeria, a apărut alături de Jack Elam în documentarul I Am Not a Freak. Elam și Hays s-au întâlnit pentru prima dată în timpul filmărilor pentru filmul The Aurora Encounter din 1986, în care Hays a fost distribuit în rolul unui extraterestru. Prietenia care s-a dezvoltat a durat până când Hays a murit în 1992, în ziua în care a împlinit 20 de ani. Elam a spus: „Știți, am întâlnit o mulțime de oameni, dar nu am întâlnit niciodată pe cineva care să fi ajuns lângă mine ca Mickey.”

Cartea lui Harold Kushner din 1978, When Bad Things Happen to Good People, care îl explorează pe Dumnezeu și problema răului, a fost scrisă ca răspuns la moartea fiului său de 14 ani din cauza progeriei.

Margaret Casey, o victimă a progeriei în vârstă de 29 de ani, despre care se credea atunci că este cel mai bătrân supraviețuitor al acestei boli de îmbătrânire prematură, a murit duminică, 26 mai 1985. Casey, o artistă liber-profesionistă, a fost internată la Spitalul Yale-New Haven în noaptea de sâmbătă spre duminică, 25 mai, cu probleme respiratorii, care i-au provocat moartea.

Sam Berns a fost un activist american cu această boală. El a fost subiectul documentarului HBO „Life According to Sam”. Berns a ținut, de asemenea, o conferință TEDx intitulată My Philosophy for a Happy Life (Filosofia mea pentru o viață fericită) pe 13 decembrie 2013.

Hayley Okines a fost un pacient englez cu progeria care a răspândit conștientizarea acestei afecțiuni.

Rania a fost o victimă franceză a progeriei care a murit pe 16 octombrie 2020, la vârsta de 16 ani. Ea a fost o creatoare populară pe platformele de socializare TikTok, Instagram și YouTube, cu 871.000 de urmăritori pe TikTok, 700.000 pe Instagram și 320.000 pe YouTube.

Leon Botha, pictorul și DJ-ul sud-african care era cunoscut, printre altele, pentru colaborarea cu duo-ul hip-hop Die Antwoord, a trăit cu progeria.

Tiffany Wedekind din Columbus, Ohio, se crede că este cel mai vârstnic supraviețuitor al progeriei, la 43 de ani, începând din 2020.

Cultura populară

Poate că una dintre cele mai timpurii influențe ale progeriei asupra culturii populare a avut loc în povestirea din 1922 „The Curious Case of Benjamin Button” de F. Scott Fitzgerald (adaptată ulterior într-un film de lung metraj în 2008). Personajul principal se naște ca un bărbat de 70 de ani și îmbătrânește în sens invers. Este posibil ca Charles Dickens să fi descris, de asemenea, un caz de progeria în familia Smallweed din „Bleak House”, mai exact la bunicul și la nepoții săi, Judy și fratele geamăn Bart. Un personaj care este descris în mod explicit ca suferind de progeria se numără, de asemenea, printre protagoniștii din tetralogia științifico-fantastică Otherland a lui Tad Williams.

Afecțiunea a fost, de asemenea, prezentată în mai multe filme. În filmul The Hunger din 1983, progeria a fost obiectul de studiu al personajului lui Susan Sarandon, Dr. Sarah Roberts.

Filmul The Three Wishes of Billy Grier din 1984 îl are ca protagonist pe Ralph Macchio în rolul unui adolescent care încearcă să-și îndeplinească dorințele înainte de a muri din cauza bolii.

Filmul Jack din 1996 se ocupă de personajul omonim (Robin Williams) care are o tulburare genetică asemănătoare cu progeria și de dificultățile cu care se confruntă pentru a se integra în societate.

Filmul PAA din 2009 cu Amitabh Bachchan și Abhishek Bachchan se bazează pe relația dintre un băiat cu o afecțiune genetică rară cunoscută sub numele de progeria și părinții săi.

În franciza de jocuri video și filme Resident Evil, fiica unui co-fondator al corporației Umbrella are progeria. Acest lucru duce la crearea de către co-fondator a virusului T pentru a vindeca afecțiunea – acționând ca un punct cheie al intrigii. În 2005, Resident Evil 4 a prezentat personajul negativ, Ramone Salazar; un castelan în vârstă de douăzeci de ani care pare să aibă progeria.

.