PulmCrit (EMCrit)

Diureticele sunt un pic ca vasopresoarele. Le folosim tot timpul, așa că avem impresia că le cunoaștem destul de bine. Cu toate acestea, cantitatea de dovezi la nivel de RCT cu privire la ele este șocant de mică. Așadar, ori de câte ori apare un RCT privind diureticele, merită o examinare atentă.

Studiul3T: noțiuni de bază

Este un studiu monocentric, dublu-orb, care a implicat 60 de pacienți internați cu insuficiență cardiacă acută și care au fost găsiți rezistenți la doze mari de furosemid intravenos.1 Pacienții au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri: metolazonă orală, clorotiazidă intravenoasă sau tolvaptan oral. Toți pacienții au continuat să primească o perfuzie titrată de furosemid. Rezultatul principal a fost pierderea în greutate la 48 de ore. Studiul a fost finanțat de Otsuka Pharmaceuticals, producătorii de tolvaptan.

caracteristici de bază

Cerințele de includere au necesitat insuficiență cardiacă cu suprasarcină de volum, care a fost determinată de unul dintre aceste două criterii:

• Cateterizarewan-Ganz cu presiune de wedge >19 mm plus hipervolemie la examenul fizic (edem periferic, ascită sau raluri la auscultație)
• – sau-
• Acel puțin două dintre următoarele:
  • Edem periferic
  • Ascită
  • Presiunea venoasă jugulară >10 mm
  • Edem pulmonar la radiografia toracică

În plus, pacienților li s-a cerut să fie rezistenți la diuretice. Aceasta a fost definită ca având un debit urinar de <2 litri în 12 ore, în timp ce primeau o doză de furosemid >240 mg/zi (sau o doză echivalentă de bumetanidă).

Criteriile de excludere au inclus:

• Nevoie de dializă sau ultrafiltrare
• Taxa de filtrare glomerulară <15 ml/min
• Presiunea arterială sistolică <85 mm
• Potasiu<3 mEq/L
• Sod în afara intervalului de 130-145 mEq/L
• Boală hepatică avansată
• Utilizarea de inductori sau inhibitori puternici ai CYP3A4 (care pot interacționa cu tolvaptan)

Caracteristicile de bază sunt prezentate mai sus. Pacienții au fost într-adevăr foarte rezistenți la diuretice (producând o medie de 1 litru de urină în cele 12 ore anterioare includerii, în ciuda administrării unei cantități uriașe de ~600 mg/zi de furosemid). Majoritatea pacienților aveau insuficiență cardiacă sistolică severă, adesea din cauza bolii coronariene. 93% dintre pacienți luau diuretice de ansă înainte de internare, ceea ce poate explica parțial gradul lor de rezistență la diuretice.

tratamente

Paciențiiau fost randomizați să primească metolazonă orală (5 mg PO BID), clorotiazidă IV (500 mg IV BID) sau tolvaptan (30 mg zilnic). Utilizarea comprimatelor și perfuziilor placebo a permis ca studiul să fie dublu-orb (în ciuda utilizării atât a medicamentelor orale, cât și a celor intravenoase).

În plus față de medicația de studiu, pacienții au primit doze agresive de furosemid, conform protocolului de mai jos. Obiectivul debitului urinar a fost de 3-5 litri în 24 de ore.

punctul final primar: pierderea în greutate la 48 de ore

Punctul final primar a fost pierderea în greutate peste 48 de ore (măsurată cu ajutorul unui cântar în picioare). Aceasta a fost echivalentă în toate grupurile, cu o pierdere medie de aproximativ 5 kg (figura de mai jos, panoul din stânga).

Acest criteriu de evaluare primară are totuși limitări masive. Există moduri extrem de diferite în care pacienții pot pierde în greutate, iar acestea au consecințe clinice diferite.

Ca experiment de gândire, să ne imaginăm că începem cu un pacient de 80 kg, care ar putea avea următoarele volume de lichide:

În primul rând, să ne imaginăm că eliminăm cinci litri de apă fără electroliți (panoul de sus, mai jos). Apa este distribuită liber în toate cele trei compartimente, deci aceasta va fi eliminată proporțional din toate cele trei componente. Prin urmare, îndepărtarea apei fără electroliți reduce în principal volumul compartimentului intracelular, cu o scădere relativ mică în lichidul interstițial și în plasmă (volumul plasmei scade doar cu 400 ml).

Acum, să ne imaginăm că eliminăm cinci litri de lichid izotonic din organism (de exemplu, prin hemodializă). Îndepărtarea lichidului izotonic va scurge lichidul din spațiul extracelular (panoul de jos). Acest lucru va duce la reduceri mult mai mari ale volumelor interstițial și plasmatic.

Așadar, este clar că eliminarea aceluiași volum de lichid poate avea consecințe clinice diferite, în funcție de modul în care este eliminat. În insuficiența cardiacă, adevărata problemă este volumul interstițial și plasmatic excesiv – deci ceea ce vrem cu adevărat să facem este să eliminăm lichidul izotonic. Alternativ, îndepărtarea apei libere va cauza o reducere relativ mică a volumelor plasmatice și interstițiale, astfel încât acest lucru va cauza mult mai puțină decongestie clinică.

În concluzie, utilizarea modificării greutății totale ca punct final primar va face ca tolvaptanul să arate mai ușor de bine. Vaptanii sunt foarte buni la provocarea pierderii de apă, astfel încât pot avea succes la inducerea unei reduceri mari de volum datorită excreției de apă liberă. Cu toate acestea, există două probleme clinice majore cu acest lucru:

1. Eliminarea apei libere poate provoca o decongestie mai mică (așa cum s-a explicat mai sus).
2. De îndată ce terapia cu vaptan este întreruptă, poate exista o retenție de apă, care va șterge orice pierdere de volum datorată eliminării apei libere (mai multe despre acest lucru mai jos).

Pierderi necontrolate de apă datorate tolvaptanului

Să ne uităm mai atent la partea dreaptă a acestui panou, care arată producția de urină cumulată pe parcursul a 48 de ore. Există o variație enormă a debitului de urină în rândul pacienților tratați cu vaptans (cu un interval interquartil care se întinde de la 8 litri la 15 litri).

Desigur, la acest lucru ne așteptăm cu terapia cu vaptan. Vaptanii induc o stare de diabet insipid nefrogenic, ceea ce duce la o pierdere necontrolată de apă. Rezultatele sunt imprevizibile. Unii pacienți au pierdut cantități moderate de apă, dar alții au pierdut aproape o treime din totalul apei corporale.

Schimbările masive de apă nu sunt sigure. Dacă nu se acordă o atenție deosebită acestui lucru, poate provoca hipernatremie și, potențial, chiar demielinizare cerebrală. În acest studiu, se pare că medicii curanți au dat înapoi cea mai mare parte din apa pierdută (astfel încât schimbarea netă de lichid în grupul vaptan a fost de ~5 litri). Sau poate că pacienții au devenit nebunește de însetați și au trișat în ceea ce privește restricția de lichide prin consumul de apă pe ascuns. Deci acești pacienți s-au descurcat bine. Dar într-o situație în care apa gratuită nu a fost returnată pacienților, pierderea bruscă a 15 litri de apă nu ar fi fost grozavă.

punctele finale secundare clinice

Puncturile finale secundare au fost în general similare între metolazona orală și clorotiazida intravenoasă (tabelul de mai jos). Clorotiazida intravenoasă ar fi putut fi un pic mai puternică, cu o mai mare realizare a decongestionării și rate mai mari de hiponatremie. Cu toate acestea, în ansamblu, rezultatele grupurilor deetolazonă și clorotiazidă au fost foarte asemănătoare.

Pacienții au avut nevoie de suplimente de potasiu și magneziu, dar aceste cerințe nu au fost foarte mari. În medie, suplimentarea cumulativă a fost de ~80 mEq de potasiu și ~1 gram de magneziu. Acest lucru este oarecum liniștitor, indicând faptul că se poate utiliza o blocare combinată a nefronilor cu un diuretic cu anse și tiazidă fără a provoca pierderi enorme de electroliți. Cu toate acestea, 45% dintre pacienți au luat un inhibitor de aldosteron, ceea ce probabil a minimizat aceste pierderi.

Acum să aruncăm o privire asupra diferențelor dintre tiazide vs. tolvaptan. În primul rând, amintiți-vă de diferitele efecte fiziologice ale acestor medicamente:

• Tolvaptanul determină excreția liberă de apă, care elimină volumul în principal din volumul intracelular.
• Thiazidele favorizează pierderea de NaCl și apă, ceea ce elimină volumul mai ales din spațiul extracelular.

Acesta explică perfect diferențele observate:

• Tolvaptanul crește sodiul seric datorită pierderii de apă liberă. Tiazidele nu o fac.
• Tiazidele determină o alcaloză de contracție mai mare (datorită pierderii preferențiale de NaCl).
• Tiazidele determină o creștere mai mare a creatininei și a BUN, cu o reducere mai mare a ratei de filtrare glomerulară (deoarece scad mai mult volumul intravascular).

La prima vedere, s-ar putea părea că o creștere a creatininei și a BUN în grupul tiazidelor ar putea fi un lucru rău (fac rău rinichilor!). Totuși, acest lucru ar putea fi doar un semnal că tiazidele provoacă o decongestie vasculară mai eficientă. Unele studii au constatat că creșterea creatininei se corelează cu rezultate mai bune, poate deoarece aceasta reflectă o diureză eficientă.2

Există o altă informație cheie care se ascunde aici. După întreruperea tolvaptanului, sodiul seric scade brusc sub nivelul bazal (săgeata acvatică de mai sus). În cazul insuficienței cardiace, acest lucru nu poate însemna decât un singur lucru – după ce tolvaptanul a dispărut, pacienții au reținut cu aviditate apa liberă (recăpătând rapid toată greutatea pierdută în urma utilizării tolvaptanului). Din păcate, studiul nu a raportat pierderile de greutate la momentul externării (presupunerea mea este că acestea ar fi superioare pentru tiazide decât pentru tolvaptan).

puncte finale de siguranță

Ratele generale ale evenimentelor adverse au fost similare. Doipacienți din grupul tolvaptan au prezentat creșteri de cel puțin 12 mM ale sodiului peste 24 de ore, producând un risc potențial de demielinizare osmotică. Totuși, această cifră poate fi artificial de scăzută, deoarece majoritatea studiilor actuale utilizează >10 mM sau chiar >8 mM ca prag pentru riscul de demielinizare osmotică.

limitări ale studiului

Studiul nu a avut puterea tehnică pentru analiza de noninferioritate (a fost conceput ca un studiu de superioritate). Marjele de eroare sunt largi, ceea ce ar fi putut face ca studiul să nu observe diferențe miciîntre diuretice. Cu toate acestea, este puțin probabil ca studiul să fi ratat diferențe relevante din punct de vedere clinic.

Circa jumătate dintre pacienții din studiu luau un antagonist al receptorilor mineralocorticoizi (de exemplu, spironolactona). Nu este clar în ce măsură acest lucru ar fi putut afecta rezultatele.

concluzii privind tolvaptanul ca diuretic

Vaptanii sunt medicamente în căutarea unei indicații. Ele sunt extrem de scumpe, ceea ce conduce la un sprijin viguros din partea industriei (inclusiv finanțarea acestui studiu). Au fost promovate în mod agresiv pentru a fi utilizate în hiponatremie, dar nu funcționează cu adevărat bine pentru acest lucru (cu siguranță nu în terapie intensivă). Poate că s-ar putea descurca mai bine în cazul insuficienței cardiace?

Acest studiu demonstrează din nou fiziologia vaptanilor: aceștia induc o pierdere agresivă și adesea necontrolată de apă liberă. Această acțiune nu este probabil benefică în insuficiența cardiacă, din trei motive:

1. Excreția necontrolată de apă poate provoca o creștere rapidă a nivelului de sodiu seric, creând un risc de demielinizare osmotică.
2. Îndepărtarea apei libere determină predominant deshidratare intracelulară, mai degrabă decât decongestie extracelulară.
3. De îndată ce tratamentul cu vaptan este întrerupt, pacienții vor reține rapid apă și vor recâștiga volumul pierdut.

Gânduri parțiale despre metolazonă vs. clorotiazidă

Clorotiazida este mai scumpă decât metolazona și se administrează intravenos, astfel încât clorotiazida pare a fi o intervenție mai dramatică. Acest lucru duce adesea la presupunerea că clorotiazida trebuie să fie superioară.

Desigur, acest lucru nu este neapărat adevărat. Metolazona are un as în mânecă – un timp de înjumătățire mai lung (~14 ore, față de cele doar 2 ore ale clorotiazidei). Metolazona este glargina diureticelor: rămânând în liniște, aceasta combate cu sârguință retenția de sodiu după ce toate celelalte diuretice au plecat. Timpul de înjumătățire lung al metolazonei ar putea fi deosebit de util în special la pacienții tratați cu bolusuri intermitente de furosemid. De exemplu:

• Un regim de bolusuri IV de furosemid plus clorotiazidă IV împreună Q12h ar putea expune pacienții la câteva ore fără niciun diuretic la bord.
• Un regim de bolusuri de furosemid IV plus metolazonă orală Q12hr nu i-ar expune pe pacienți la nicio perioadă fără diuretic.

În cele din urmă, clorotiazida IV și metolazona orală sunt ambele diuretice grozave, dar este posibil ca ele să fie mai potrivite pentru scopuri diferite. Clorotiazida intravenoasă este grozavă în situații de urgență în care este nevoie de o acțiune imediată (de exemplu, hiperkaliemia de urgență, ca parte a bombei Nephron). Metolazona poate fi mai bună pentru deresuscitare, dacă obiectivul dvs. este de a elimina ușor câțiva litri de lichid pe parcursul a 24 de ore. Vestea bună din acest studiu este că ambele par a fi sigure și eficiente.

• Diureticele tiazidice sunt eficiente în ameliorarea rezistenței la diureticele cu anse. Acest lucru susține locul tradițional al tiazidelor ca agenți de linia a doua pentru pacienții care sunt refractari la diureticele cu anse.
• Metolazona orală pare a fi la fel de eficientă ca și clorotiazida intravenoasă. În practică, metolazona poate avea un avantaj datorită costului redus și timpului de înjumătățire mai lung.
• Diureza combinată agresivă cu o tiazidă plus un diuretic cu anse a fost bine tolerată (fără modificări susținute ale funcției renale sau modificări majore ale electroliților). A fost necesară suplimentarea cu potasiu și magneziu, dar nu în cantități enorme.
• Tolvaptanul determină excreția unor volume mari de apă. Bazându-se strict pe această singură măsurătoare, tolvaptanul ar putea fi considerat un succes. Cu toate acestea, tolvaptanul nu pare pregătit pentru utilizarea clinică de rutină din mai multe motive (de exemplu, eliminarea necontrolată a apei și retenția rapidă de apă de revenire după întreruperea tratamentului).

1. Cox ZL, Hung R, Lenihan DJ, Testani JM. Strategii diuretice pentru rezistența la diureticele cu ansa în insuficiența cardiacă acută. JACC: Heart Failure. Decembrie 2019. doi:10.1016/j.jchf.2019.09.012

2. Griffin M, Rao VS, Fleming J, et al. Effect on Survival of Concurrent Hemoconcentration and Increase in Creatinine During Treatment of Acute Decompensated Heart Failure. The American Journal of Cardiology (Jurnalul american de cardiologie). Decembrie 2019:1707-1711. doi:10.1016/j.amjcard.2019..08.034

• Autor
• Recent Posts

Social Me

Josh este creatorul site-ului PulmCrit.org. El este profesor asociat de medicină pulmonară și de îngrijire critică la Universitatea din Vermont.

Social Me

.