4.1. Inhibitori PI3K
Inhibitorii PI3K pot fi împărțiți în inhibitori specifici de izoformă sau inhibitori pan-PI3K. inhibitorii pan-PI3K vizează toate PI3K-urile de clasă IA din celulele tumorale, în timp ce inhibitorii specifici de izoformă au fost dezvoltați pentru a diminua toxicitatea și ar putea fi deosebit de eficienți în cancerele cu mutații PIK3CA, de exemplu.
Prima generație de inhibitori PI3K include wortmannina, un metabolit fungic izolat din Penicillium wortimanninthat care inhibă ireversibil p110 prin reacția covalentă cu situsul catalitic , și LY294002, un inhibitor sintetic, competitiv și reversibil al situsului de legare a ATP al PI3K . Ambii agenți obțin efecte antiproliferative și proapoptotice semnificative în studiile preclinice in vitro și in vivo. Cu toate acestea, proprietățile farmacocinetice nefavorabile, insolubilitatea în apă, nivelurile ridicate de toxicitate și lipsa de selectivitate pentru izoformele oncogene ale PI3K de clasa I limitează utilizarea sa în studiile clinice. Deși aceste caracteristici limitative pentru utilizarea lor clinică, wortmannina și LY294002 au servit ca instrument de cercetare important pentru elucidarea diverselor procese de transducție a semnalului care implică calea PI3K și a dat naștere unei noi generații de inhibitori PI3K (tabelul 2).
În prezent, se dezvoltă conjugate de wortmannină solubile în apă pentru a depăși această problemă. PX-866 este un analog semisintetic al wortmanninei cu proprietăți inhibitoare puternice, ireversibile, pan-clasa I PI3K împotriva enzimelor p110-α, p110-δ și p110-γ în testele biochimice . În studiile preclinice, compusul, singur sau în combinație cu chimioterapie (cisplatin), radioterapie și medicamente țintite împotriva cancerului (gefitinib), a prezentat o activitate antitumorală in vivo împotriva a numeroase modele de xenogrefe de șoareci cu cancere umane . În plus, un studiu de fază I la optzeci și patru de pacienți cu tumori solide avansate a arătat că PX-866 este bine tolerat. Cele mai frecvente evenimente adverse legate de medicamentul studiat au fost tulburările gastrointestinale, diareea fiind cea mai frecventă . PX-866 este testat în prezent în cadrul unor studii combinate de fază I/II cu cetuximab (NCT01252628) în carcinomul cu celule scuamoase al capului și gâtului (SCCHN) și în carcinomul colorectal metastatic. În plus, alte două studii de fază I/II cu PX866 sunt în curs de desfășurare: cu docetaxel (NCT01204099) în cancerul pulmonar cu celule non-mici și SCCHN și în combinație cu vemurafenib la pacienții cu melanom avansat (NCT01616199).
Buparlisib (NVP-BKM120) este un inhibitor oral foarte specific pan-clasa I PI3K cu proprietate inhibitoare împotriva enzimelor p110-α, p110-β, p110-δ și p110-γ . Compusul este, de asemenea, activ împotriva mutațiilor somatice activatoare p110α, dar nu inhibă în mod semnificativ kinazele PI3K de clasă III și IV înrudite. În studiile preclinice privind cancerul, buparlisibul a demonstrat o activitate antiproliferativă și proapoptotică împotriva unui panel de 353 de linii celulare care prezintă diferite anomalii genetice care favorizează activarea căii PI3K . Studiile in vivo au arătat, de asemenea, că buparlisibul inhibă puternic creșterea modelelor de xenogrefe umane și se comportă sinergic atunci când este combinat cu agenți citotoxici, cum ar fi temozolomida, agent alchilant, și docetaxel, medicament antimitotic, sau cu agenți țintiți, cum ar fi inhibitorii HER2 și ai proteinei kinazei kinazei activate de mitogen (MEK) .
Un studiu de fază I de escaladare a dozelor la treizeci și cinci de pacienți cu tumori solide în stadiu avansat a arătat că buparlisibul este un medicament sigur și bine tolerat, cu proprietăți farmacocinetice favorabile. Evenimentele adverse majore legate de tratament au inclus erupții cutanate, hiperglicemie, diaree, anorexie, alterarea dispoziției, greață, oboseală, prurit și mucozită . Este important de menționat faptul că hiperglicemia a fost mai frecventă la doze mai mari și reprezintă un efect de clasă al inhibării semnalizării PI3K, frecvent observat cu alți inhibitori ai căii PI3K/AKT/mTOR . Ulterior, studiul de fază I de escaladare a dozelor și de expansiune a buparlisibului a fost efectuat la optzeci și trei de pacienți cu tumori solide avansate, demonstrând că buparlisibul a fost bine tolerat până la 100 mg/zi și a prezentat o activitate preliminară la pacienții cu cancere avansate . Acest lucru a condus ulterior la inițierea mai multor studii clinice în mai multe tipuri de cancer, cum ar fi cancerul pulmonar cu celule non-mici, cancerul de prostată, cancerul de sân, cancerul de colon și glioblastomul multiform (GBM).
BASALT-1, un studiu de fază II în curs de desfășurare (NCT01297491), investighează eficacitatea buparlisibului cu agent unic la pacienții cu cancer pulmonar metastatic cu celule non-mici cu activarea căii PI3K. Mai mult, faza Ib/II este în curs de evaluare la pacienți cu cancer pulmonar avansat cu celule non-mici de diferite histotipuri, testând buparlisib în asociere cu alți agenți țintiți, cum ar fi everolimus (NCT01470209), erlotinib (NCT01487265), inhibitor MEK (NCT01363232), sau în combinație cu medicamente chimioterapice standard, cum ar fi docetaxel (NCT01911325), gemcitabină și cisplatin (NCT01971489) și carboplatin și paclitaxel (NCT01820325).
În prezent, în toate subseturile biologice ale cancerului de sân se desfășoară mai multe studii clinice active, care nu recrutează și care recrutează, inclusiv combinații cu terapie endocrină, agenți anti-HER2, inhibitori de poli (ADP-riboză) polimerază (PARP) și chimioterapie cu buparlisib. Două studii mari de fază III (BELLE-2 și BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) investighează combinația buparlisib plus fulvestrant la femeile aflate la postmenopauză cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi/HER2-negativi după eșecul tratamentului cu inhibitor de aromatază singur sau, respectiv, cu inhibitor de aromatază plus inhibitor mTOR. Un alt studiu clinic în curs de desfășurare este BELLE-4, un studiu de fază II controlat cu placebo al buparlisib cu paclitaxel în tratamentul de primă linie al cancerului de sân metastatic HER2-negativ (NCT01572727). Buparlisib a fost, de asemenea, evaluat într-un studiu de fază II cu paclitaxel plus trastuzumab în cancerul de sân cu HER2-overexprimare (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) este un inhibitor oral pan-clasa I PI3K (α, β, γ și δ) prin inhibiția reversibilă, competitivă cu ATP pentru enzimele p110-α, -δ, -γ și -β . Testele in vitrotest au arătat că pilaralisibul inhibă formarea de PIP3 în membrană și fosforilarea AKT și S6K-1 în mai multe linii celulare tumorale cu diverse alterări genetice în calea PI3K . Mai mult decât atât, în modelele xenograft de șoareci, administrarea orală de pilaralisib are ca rezultat inhibarea semnificativă a creșterii tumorale, iar combinația cu agenți chimioterapeutici a îmbunătățit efectul de inhibare a creșterii observat cu agenții individuali . Pe baza acestui raționament preclinic, pilaralisibul a fost evaluat în studii clinice de fază I/II.
Într-un studiu de fază I de escaladare a dozelor la șaizeci și nouă de pacienți cu tumori solide avansate, pilaralisibul a fost tolerabil la doze asociate cu inhibarea căii PI3K, iar cele mai frecvente evenimente adverse legate de medicament au inclus toxicități dermatologice, diaree, greață și scăderea apetitului . Cu toate acestea, un studiu de fază I de escaladare a dozelor de pilaralisib cu erlotinib la pacienții cu tumori solide a arătat că această combinație a avut o activitate antitumorală limitată, cu o inhibiție moderată a căilor PI3K, MAPK și EGFR . Mai mult, studiul de fază I/II al pilaralisibului în combinație cu trastuzumab sau trastuzumab plus paclitaxel în cancerul de sân metastatic HER2-pozitiv refractar la trastuzumab a relatat că nu au fost observate răspunsuri la pacienții tratați cu pilaralisib plus trastuzumab, în timp ce activitatea clinică a fost observată în brațul cu paclitaxel . Evaluarea clinică suplimentară a acestui inhibitor PI3K este în curs de desfășurare în studiile de fază I/II (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) este un alt inhibitor puternic, selectiv și biodisponibil pe cale orală al PI3K pan-clasa I. În testele biochimice, pictilisib demonstrează selectivitate față de un panel larg de proteine kinaze și kinaze din familia PI3K, inclusiv mTOR și proteina kinaza dependentă de ADN (DNA-PK) . În mod interesant, pictilisib induce apoptoza într-un subset de linii celulare tumorale umane și a inhibat puternic creșterea tumorală în modelele xenograft, inclusiv cele cu mutații în PI3K, PTEN și K-Ras . O activitate antitumorală semnificativă in vivo a fost, de asemenea, observată atunci când a fost administrată pe cale orală în combinație cu alte medicamente anticanceroase, de exemplu, docetaxel și inhibitorul MEK U0126 .
Într-un studiu de fază I de pictilisib la șaizeci de pacienți cu tumori solide avansate, cele mai frecvent raportate reacții adverse legate de medicament au fost greață, oboseală și erupții cutanate . Este important faptul că un pacient cu melanom cu mutație V600E BRAF și un altul cu cancer ovarian refractar la platină care prezenta pierderea PTEN și amplificarea PIK3CA au prezentat răspuns parțial . Pictilisib este în prezent în curs de evaluare în mai multe studii clinice de fază I/II, în principal în cancerul pulmonar cu celule non-mici și în cancerul de sân (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 și NCT00974584).
O strategie pentru a obține o inhibiție semnificativă a căilor de acțiune din punct de vedere clinic cu un profil de efecte adverse tolerabil este utilizarea inhibitorilor PI3K specifici pentru fiecare izoformă. După cum s-a menționat anterior, fiecare izoformă are un rol distinct în procesele fiziologice normale și în boli (tabelul 1). Subunitatea catalitică PI3K p110α este responsabilă în mod predominant de medierea semnalizării factorilor de creștere de la receptorii tirozin kinazici și este un factor genetic frecvent (PIK3CAmutații) în mai multe tipuri de cancer . Cu toate acestea, p110α nu este necesară pentru activarea căii PI3K în tumorile lipsite de PTEN. Astfel, aceste celule depind în mare măsură de p110β pentru activarea căii . Testele preclinice au arătat că inhibitorii p110β-selectivi au avut o activitate semnificativ mai mare în liniile celulare cu PTEN nulă decât în cele cu PTEN intactă, deși, unele linii celulare PTEN-intactă au fost sensibile și o serie de linii celulare lipsite de PTEN au fost rezistente . GSK-2636771 este un inhibitor PI3K p110β-selectiv, aflat în prezent în studii de fază I la subiecți cu tumori solide avansate cu deficit de PTEN (NCT01458067). Mai mult, PI3Kδ este exprimată predominant în leucocite și controlează răspunsurile imune . Idelalisib (CAL-101), un inhibitor foarte specific al PI3Kδ, a fost primul inhibitor PI3K specific izoformei aprobat pentru tratamentul cancerului .
Alpelisib (NVP-BYL719) este un inhibitor oral care vizează selectiv PI3K p110α echipotent împotriva tipului sălbatic și a celor mai frecvente mutații somatice ale p110α . NVP-BYL719 a fost primul inhibitor PI3Kα-selectiv care a intrat în studii clinice după investigații preclinice pozitive. Studiile in vivo au demonstrat activitatea antitumorală dependentă de doză a NVP-BYL719 în modele de xenogrefe tumorale cu PIK3CA mutant sau PIK3CA amplificat, cum ar fi cancerele ovarian, mamar și de cap și gât . Rezultatele preliminare ale studiului de fază I efectuat la pacienți cu tumori solide avansate purtătoare de modificări ale genei PIK3CA au demonstrat că NVP-BYL719 are un profil de siguranță favorabil, cu toxicități controlabile, precum hiperglicemie, greață, diaree, scăderea poftei de mâncare, vărsături și oboseală . Până în prezent, mai mult de cincisprezece studii clinice sunt în curs de desfășurare pentru a evalua combinația de NVP-BYL719 cu mai mulți agenți, cum ar fi medicamentele citotoxice convenționale (paclitaxel, cisplatin și irinotecan) și medicamente țintă (cetuximab, olaparib, și trastuzumab) într-un subset de cancere (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 și NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) este un inhibitor al PI3K cu afinitate mai mare pentru PI3Kα mutantă, cu o activitate inhibitorie redusă împotriva PI3Kβ . Studiile preclinice arată că taselisib are o activitate sporită împotriva liniilor celulare canceroase mutante ale izoformei PI3Kα . Într-un studiu de fază I în curs de desfășurare, taselisib a fost bine tolerat, hiperglicemia și oboseala fiind toxicitățile care limitează doza . Acest profil de selectivitate și proprietățile farmacocinetice excelente au permis mai puține studii clinice cu GDC-0032. În prezent, mai multe studii clinice sunt în curs de desfășurare pentru a evalua asocierea taselisibului cu terapia endocrină, trastuzumab și chimioterapia convențională în cancerul de sân (NCT02285179, NCT02390427 și NCT01862081). În plus, în prezent este în curs de desfășurare un studiu de fază I privind taselisib cu inhibitorul CDK4/6, palbociclib, în tumori solide avansate și cancer de sân (NCT02389842).
Idelalisib a fost aprobat în 2014 în Statele Unite și în Uniunea Europeană pentru tratamentul a trei neoplazii indolente cu celule B: leucemie limfocitară cronică recurentă, în asociere cu rituximab, limfom non-Hodgkin folicular cu celule B recurent, limfom folicular B recurent și limfom limfatic cu celule mici recurent (ca monoterapie) . În liniile celulare limfoide și în probele primare de pacienți, idelalisib abrogă semnalizarea PI3K/AKT/mTOR și promovează apoptoza . Primul studiu de fază I la voluntari sănătoși a stabilit biodisponibilitatea și siguranța idelalisibului . Un alt studiu de fază I la pacienți cu limfom cu celule mantale recidivat/refractar a raportat cele mai frecvente evenimente adverse, care includ diaree, greață, pirexie, oboseală, erupții cutanate, infecție a căilor respiratorii superioare, pneumonie și creșteri ale alanin-transaminazei sau aspartat-transaminazei . Până în prezent, sunt în curs de desfășurare aproximativ douăzeci și cinci de studii clinice cu idelalisib. Un studiu de fază I/II a avut ca scop evaluarea idelalisibului în asociere cu lenalidomidă și rituximab la pacienții cu limfom cu celule mantale recidivat sau refractar (NCT01838434). În plus, idelalisib este în curs de evaluare în asociere cu rituximab la adulți cu limfom non-Hodgkin indolent tratat anterior (NCT01732913).
.