RATAMENT PENTRU UTILIZAREA INSULINELOR NON-IMMUNOGENICE ÎN TIMPUL PREGASTIEI-
Glucoza maternă traversează liber placenta. Insulina maternă nu traversează placenta decât dacă este legată de un anticorp IgG, care o transportă prin placentă sau dacă insulina este forțată să treacă prin placentă prin perfuzie ridicată (6,7). Se consideră că fetopatia diabetică este rezultatul hiperinsulinemiei fetale (1-9). Astfel, tratamentul nostru trebuie să fie conceput pentru a normaliza concentrațiile glicemice materne fără a utiliza insuline exogene care traversează placenta.
Transferul placentar de insulină complexată cu imunoglobulină a fost, de asemenea, asociat cu macrosomia fetală la mamele cu control glicemic aproape normal în timpul gestației. Menon și colab. (8) au raportat că insulina legată de anticorpi transferată la făt a fost proporțională cu concentrația de insulină legată de anticorpi măsurată la mamă. De asemenea, cantitatea de insulină legată de anticorpi transferată la făt s-a corelat direct cu macrosomia la copil și a fost independentă de nivelul glicemiei materne. În schimb, Jovanovic și colab. (9) au descoperit că doar un control îmbunătățit al glucozei, evidențiat prin excursii postprandiale mai mici de glucoză, dar nu și niveluri mai scăzute de anticorpi împotriva insulinei, s-a corelat cu o greutate fetală mai mică. Aceștia au arătat că anticorpii la insulina exogenă nu influențează greutatea la naștere a sugarului.
Insulina lispro este disponibilă în comerț de 10 ani. Insulina lispro, un analog al insulinei umane, are un vârf de acțiune a insulinei atins în decurs de 1 h după injectare și, astfel, îmbunătățește semnificativ nivelul glicemiei postprandiale (10). Deoarece normoglicemia este primordială în tratamentul femeilor diabetice gravide, utilizarea analogilor de insulină ar părea benefică în îngrijirea acestor femei, dacă profilul de siguranță poate fi documentat.
Insulinele umane și cele foarte purificate sunt semnificativ mai puțin imunogene decât insulinele mixte din carne de vită și porc (11,12). S-a raportat că tratamentul cu insulină umană a permis obținerea unor rezultate îmbunătățite ale sarcinii și ale sugarului în comparație cu utilizarea insulinelor animale foarte purificate (9). În 1999, primul raport privind siguranța și eficacitatea analogului de insulină, lispro (care are secvența de aminoacizi din lanțul β inversată la pozițiile B28 și B29), a fost raportat și s-a dovedit a fi mai eficient decât insulina umană obișnuită pentru a normaliza nivelul glicemiei la femeile diabetice gestaționale (13). Această insulină a redus rapid nivelul glucozei postprandiale, scăzând astfel nivelul A1C, cu mai puține episoade hipoglicemice și fără a crește nivelul anticorpilor anti-insulină.
Într-un studiu clinic randomizat, deschis, cu etichetă paralelă, Jovanovic et al. (13) au studiat efectele metabolice și imunologice ale insulinei lispro și ale insulinei umane obișnuite combinate cu insulina bazală în diabetul zaharat gestațional (GDM) și au constatat că, în timpul unui test de masă, ariile de sub curbă pentru glucoză, insulină și C-peptidă au fost semnificativ mai mici în grupul lispro. Nivelurile medii de glucoză postprandială la jeun și A1C au fost similare pentru cele două grupuri. Grupul lispro a avut mai puține episoade hipoglicemice. Cele două grupuri au avut rezultate neonatale similare. Insulina lispro nu a fost detectabilă în sângele din cordonul ombilical atunci când pacienții au primit lispro intravenos continuu și perfuzii de dextroză intrapartum pentru a evalua transferul placentar. Cu toate acestea, într-un studiu de perfuzie in vitro folosind placente umane, s-a constatat că insulina lispro traversează placenta la concentrații terapeutice mai mari decât cele normale, concentrația de lispro în perfuzatul fetal atingând până la 59% din concentrația maternă (7). Mecanismul prin care placenta gestionează concentrațiile terapeutice de lispro necesită studii suplimentare.
Siguranța și eficacitatea insulinei lispro au fost confirmate de alții (14-18). Într-un studiu clinic de amploare în rândul a 213 pacienți care au avut diabet zaharat generalizat (14) și au primit insulinoterapie (insulină obișnuită, n = 138; lispro, n = 75), nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește rezultatele materne sau fetale și nici o creștere a evenimentelor adverse folosind lispro, dar valorile A1C înainte de naștere au fost mai mici și satisfacția pacienților a fost mai mare pentru insulina lispro (P < 0.05).
Aceste studii susțin recomandările conform cărora acele femei cu diabet zaharat generalizat care nu sunt gestionate optim cu dietă și exerciții fizice au nevoie de insulinoterapie. Insulina lispro determină mai puține evenimente hipoglicemice decât insulina umană obișnuită și atenuează răspunsul postprandial mai mult decât insulina umană obișnuită. În plus, nivelurile de anticorpi din insulina lispro nu sunt crescute față de cele observate cu insulina umană obișnuită. Insulina lispro, cu excepția insulinei lispro în doze mari utilizată în timpul studiilor de insulină placentară (7), nu traversează placenta până la făt și, prin urmare, poate fi considerată o opțiune de tratament la pacientele cu GDM.
Utilizarea insulinei lispro în diabetul pregestațional este acum mai bine documentată ca fiind sigură la femeile diabetice de tip 1. Diamond și Kormas (18) au pus pentru prima dată sub semnul întrebării siguranța utilizării insulinei lispro în timpul sarcinii într-o scrisoare către The New England Journal of Medicine în 1997. Ei au relatat despre două paciente care au utilizat insulina lispro în timpul sarcinii și al nașterii. Una dintre aceste sarcini a fost întreruptă la 20 de săptămâni de gestație, iar cea de-a doua sarcină a avut ca rezultat un copil aparent sănătos după o naștere prin cezariană electivă, dar care ulterior a murit în mod neașteptat 3 săptămâni mai târziu. S-a descoperit că ambii nou-născuți prezentau anomalii congenitale, ceea ce i-a determinat pe autori să se întrebe dacă insulina lispro ar putea avea efecte teritogene asupra fătului, caz în care nu ar trebui să fie utilizată în timpul sarcinii. Raportul provoacă îngrijorare cu privire la utilizarea insulinei lispro în timpul sarcinii, însă nu oferă dovezi concludente că insulina lispro este responsabilă de malformațiile sugarilor menționați mai sus. De fapt, există suficiente motive pentru a ne îndoi că insulina lispro este de vină în cazurile descrise mai sus, deoarece aceste rapoarte de cazuri izolate nu au făcut parte dintr-un studiu și nu a existat un grup de control. Prin urmare, constatările ar trebui să stimuleze studiile clinice care să testeze siguranța insulinei lispro în timpul sarcinii, nu ca dovadă că aceasta este nesigură. În timpul studiilor clinice inițiale de testare a insulinei lispro, femeile însărcinate au fost excluse. Cu toate acestea, unele participante au rămas însărcinate în mod neașteptat în timpul studiilor și 19 copii au fost născuți de aceste mame care foloseau insulină lispro. Dintre aceste nașteri, un copil a avut un rinichi displastic drept, dar ceilalți 18 au fost sănătoși (19).
Ulterior, Wyatt și colab. (20) au raportat că insulina lispro este sigură pentru tratamentul femeilor diabetice de tip 1. În această analiză retrospectivă a celor 500 de sarcini în care femeile au fost tratate cu insulină lispro înainte și în timpul organogenezei, au existat 27 de nou-născuți cu malformații (5,4%). Toate cele 27 de anomalii congenitale au apărut la acei copii născuți de mame care au avut un nivel de A1C >2 DS peste media unei populații normale.
Insulina aspart, un analog de insulină care s-a demonstrat că produce un nivel sanguin maxim la 40 min și scade semnificativ mai bine nivelul glucozei postprandiale decât insulina umană, are doar 69% din activitatea IGF-I a insulinei umane. Insulina aspart a fost aprobată de Food and Drug Administration pentru utilizare clinică în 1999. Studiile farmacocinetice și farmacodinamice ale insulinei aspart la voluntari sănătoși care nu sunt gravide și la pacienți cu diabet de tip 1 și de tip 2 au arătat că insulina aspart are un debut de acțiune mai rapid și o glicemie postprandială mai scăzută decât insulina umană obișnuită (21-23). Studiile de reproducere și teratologie efectuate cu insulină aspart la șobolani și iepuri au indicat că, la fel ca insulina umană obișnuită, insulina aspart la doze de 3 până la 200 de ori mai mari decât dozele subcutanate tipice la om a provocat anomalii fetale. Efectele sunt probabil secundare hipoglicemiei materne la doze mari (24).
În prezent, există rezultate foarte limitate în ceea ce privește utilizarea insulinei aspart în timpul sarcinii. Pettitt și colab. (25) au efectuat primul studiu clinic pentru a compara eficacitatea pe termen scurt a insulinei aspart, a insulinei obișnuite sau a lipsei de insulină la pacientele cu GDM. Cincisprezece femei cu GDM au primit un test standard de masă după administrarea de insulină obișnuită sau de insulină aspart în 3 zile consecutive (1 zi a fost ziua de referință netratată). Controlul glicemic postprandial (măsurat prin aria glicemiei sub curba glicemiei peste linia de bază) a fost îmbunătățit semnificativ de insulina aspart în comparație cu nicio insulină exogenă administrată, în timp ce insulina obișnuită nu a prezentat o diferență semnificativă față de nicio insulină exogenă administrată. Aceiași cercetători au observat apoi un eșantion de 27 de femei randomizate pentru a primi fie insulină aspart, fie insulină obișnuită pentru tratamentul prandial al intoleranței lor la carbohidrați. Ambele grupuri de tratament au menținut un bun control glicemic general pe parcursul studiului. Insulina aspart a fost eficientă în reducerea concentrației de glucoză postprandială față de valoarea inițială. Tratamentul cu insulină aspart a prezentat valori ale C-peptidei semnificativ mai mici decât insulina obișnuită, așa cum a demonstrat reducerea semnificativ mai mare a valorilor C-peptidei față de valorile inițiale. În acest studiu nu au fost raportate evenimente hipoglicemice majore. Legarea anticorpilor specifici pentru insulina aspart și insulina obișnuită a rămas relativ scăzută (<1,5% legare a anticorpilor specifici) pentru ambele grupuri de tratament pe parcursul studiului. Probele de ser din sângele din cordonul ombilical, recoltate imediat după naștere, au detectat niveluri crescute de insulină (fie că este vorba de insulină aspart sau de insulină umană obișnuită) numai în cazul în care au fost administrate rate relativ mari de perfuzie de insulină și glucoză în timpul travaliului și al nașterii (26). Greutățile neonatale la naștere au fost similare în ambele grupuri și nu a fost raportat niciun caz de macrosomie. Acest studiu demonstrează că siguranța și eficacitatea generală a insulinei aspart a fost comparabilă cu cea a insulinei umane obișnuite la femeile gravide cu diabet zaharat generalizat. Insulina aspart a fost mai eficientă decât insulina umană obișnuită în asigurarea controlului glicemic postprandial la femeile cu GDM.
Hod (27) a prezentat recent proiectul de studiu pentru un studiu clinic randomizat multicentric multinațional de mari dimensiuni care observă siguranța și eficacitatea insulinei aspart pentru tratamentul diabetului de tip 1. Acest studiu realizat în 17 țări în 90 de centre a randomizat 330 de femei diabetice de tip 1 pentru a primi fie insulină umană obișnuită, fie insulină aspart. Până în prezent, nu s-au înregistrat complicații materne sau fetale asociate insulinei și nu există dovezi că insulina aspart este teratogenă.
.