Suplementación de ácido fólico para prevenir defectos recurrentes del tubo neural: 4 miligramos es demasiado

Abstract

Algunas prácticas médicas han estado arraigadas en la costumbre durante décadas, mucho después de que se estableciera la «prueba» de que eran eficaces. Es necesario reevaluar periódicamente estas prácticas, ya que las nuevas teorías e investigaciones pueden cuestionar las pruebas en las que se basaban. Un ejemplo es la práctica de décadas de recomendar un suplemento de 4 mg (4.000 µg) de ácido fólico a las mujeres con riesgo de defectos del tubo neural (DTN) recurrentes durante el embarazo. Esta recomendación se basó en los resultados de un ensayo clínico aleatorio realizado en 1991. Desde entonces, múltiples estudios han confirmado la utilidad de 400-800 µg de ácido fólico para reducir tanto el riesgo primario como el recurrente de DTN, pero ningún estudio ha establecido una mayor reducción del riesgo con dosis superiores a 1 mg. Los conocimientos actuales sobre el metabolismo del ácido fólico durante el embarazo sugieren que a dosis más altas, por encima de ∼1 mg, no hay una mayor absorción. La evidencia reciente sugiere que la suplementación con 4 mg de ácido fólico puede no ser más eficaz que las dosis más bajas para la prevención de los DTN recurrentes. Por lo tanto, recomendamos que es hora de que los clínicos reexaminen su confianza en esta recomendación obsoleta y consideren el uso de las recomendaciones actuales de 400-800 µg por día para todos los pacientes junto con la evaluación del estado del folato materno.

© 2018 S. Karger AG, Basilea

Introducción

Los defectos del tubo neural (DTN) son malformaciones congénitas del cráneo o la columna vertebral que resultan del fracaso del cierre normal del tubo neural durante el embarazo temprano . Los DTN son una de las anomalías congénitas más comunes en Estados Unidos, con una prevalencia de 6,5 por cada 10.000 nacidos vivos durante 2009-2011 . En los últimos 100 años, la incidencia de los DTN ha disminuido de forma constante gracias a la mejora de la nutrición y al cribado con alfa-fetoproteína sérica materna y, actualmente, con ultrasonidos.

Los DTN son un trastorno multifactorial, con factores de riesgo de predisposición genética y diversas exposiciones ambientales, siendo la más influyente la baja ingesta materna de folato periconcepcional . Las principales fuentes de folato son el folato natural de los alimentos, los suplementos dietéticos de ácido fólico y los alimentos enriquecidos con ácido fólico. En los Estados Unidos, los productos de grano de cereal han sido fortificados con ácido fólico desde 1998. Este programa de fortificación ha tenido un gran éxito en la disminución de la incidencia de los DTN en la población estadounidense, independientemente del consumo de suplementos adicionales de ácido fólico.

El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. (USPSTF) recomienda un suplemento diario de 400-800 µg de ácido fólico para todas las mujeres que estén planeando o puedan quedar embarazadas . Se recomienda un suplemento mucho mayor, de 4 mg, para las mujeres consideradas de alto riesgo de padecer un DTN, especialmente aquellas con un embarazo anterior complicado por un DTN . Aquí, reevaluamos la evidencia que apoya la recomendación de suplementos de 4 mg entre las mujeres con alto riesgo de DTN para determinar si es efectivo, o incluso necesario.

Ácido fólico y defectos del tubo neural

Las intervenciones de enriquecimiento de alimentos y los ensayos clínicos muestran de forma consistente que el aumento de la ingesta de ácido fólico en las mujeres durante el periodo periconcepcional resulta en una disminución de la prevalencia de DTN . Sin embargo, aún no se han determinado los mecanismos exactos por los que el folato puede actuar para prevenir los DTN. El folato tiene un papel importante como coenzima en numerosas vías bioquímicas implicadas en el metabolismo de un carbono (metilación), incluyendo la síntesis de ADN, ARN y ciertos aminoácidos. Durante el embarazo se requieren mayores cantidades de folato debido al rápido ritmo de crecimiento y desarrollo celular y tisular de la madre, la placenta y el feto. Unas cantidades inadecuadas de folato durante este periodo pueden inhibir o perjudicar la síntesis de ADN y otros procesos celulares que requieren metilación, lo que puede tener efectos perjudiciales e irreversibles en el feto en crecimiento.

Historia de la recomendación de 4 mg

Laurence et al. realizaron uno de los primeros ensayos clínicos aleatorizados en los que se informó de que la administración de suplementos de ácido fólico reducía el riesgo de un DTN recurrente (es decir, mujeres que habían tenido un embarazo anterior complicado por un DTN). En este estudio, las mujeres asignadas al grupo de tratamiento recibieron un suplemento diario de 4 mg de ácido fólico antes de la concepción hasta el inicio del embarazo. Los autores no explicaron los motivos de la elección de esta dosis, y no se probaron otras dosis. En 1991, el Grupo de Investigación del Estudio de Vitaminas del Consejo de Investigación Médica (MRC) publicó un amplio ensayo clínico aleatorio multicéntrico que demostraba que la administración de 4 mg de ácido fólico desde antes de la concepción disminuía el riesgo de DTN recurrente en un 71%, lo que equivalía a un efecto protector de 3,5 veces. Los resultados de este estudio se consideraron definitivos a la hora de apoyar la administración de suplementos de ácido fólico en dosis altas entre las mujeres con mayor riesgo de padecer un DTN; sin embargo, la dosis de 4 mg fue la única administrada en el ensayo. La justificación del MRC para seleccionar esta dosis alta se basó en los resultados de Laurence et al. y también en la preocupación de que si se seleccionaban dosis más bajas, y los resultados no eran concluyentes, entonces no habrían tenido la oportunidad de repetir el estudio con una dosis más alta.

En 1991, en respuesta a los impresionantes resultados del estudio del MRC y de otros estudios más pequeños, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) recomendaron que las mujeres con un embarazo anterior complicado por un DTN debían tomar un suplemento diario de 4 mg de ácido fólico antes de futuros embarazos. Dado que 4 mg de ácido fólico es 20 veces la cantidad diaria recomendada (RDA) para las mujeres no embarazadas y que otros estudios habían encontrado beneficios protectores utilizando dosis más pequeñas de ácido fólico, una nota editorial de 1991 afirmaba que la dosis de 4 mg era «una recomendación provisional, a la espera de nuevas investigaciones» . Sin embargo, casi 30 años después, la recomendación se mantiene. En la actualidad, existen datos extremadamente limitados sobre la eficacia de los suplementos de ácido fólico por encima de ∼1 mg en la prevención de los DTN, especialmente entre las mujeres de alto riesgo. Entre las mujeres que no son consideradas de alto riesgo, las dosis de 400 a 800 µg de ácido fólico han demostrado de forma consistente que reducen eficazmente el riesgo de DTN , y las dosis superiores a 1 mg no proporcionan ningún efecto protector adicional (Tabla 1) .

El metabolismo del ácido fólico sugiere que 4 mg es demasiado

Los humanos no pueden fabricar folato y deben obtenerlo a través de fuentes dietéticas o suplementarias. Aunque a veces se utilizan indistintamente, el folato y el ácido fólico no son sinónimos. El folato es una vitamina B hidrosoluble (vitamina B9) que se encuentra de forma natural en alimentos como las legumbres, los cítricos y las verduras de hoja verde. El ácido fólico es la forma sintética y oxidada de la vitamina que se utiliza en los suplementos y los alimentos fortificados. La biodisponibilidad del ácido fólico y del folato es muy diferente. El ácido fólico, que ya se encuentra en una forma activa de monoglutamato, es casi completamente biodisponible, especialmente cuando se administra con el estómago vacío. El folato alimentario está presente en forma de poliglutamato y debe ser digerido a monoglutamatos antes de su absorción, lo que resulta en una biodisponibilidad de ∼50%. Las deficiencias de micronutrientes (por ejemplo, el zinc), las combinaciones de alimentos que se consumen en la comida (por ejemplo, el alcohol o los alimentos ricos en vitamina C) y los métodos de preparación de los alimentos (por ejemplo, crudos frente a cocidos o procesados) también pueden influir en la digestión y absorción del folato en los alimentos.

Las proteínas de unión al folato y los mecanismos de reabsorción tubular dentro de los riñones, así como el intestino delgado, retienen el folato necesario y evitan las pérdidas. La excreción del exceso de folato se produce principalmente a través de la orina en forma de catabolitos de folato . Cuando la suplementación de ácido fólico es excesiva, el ácido fólico no metabolizado también puede acumularse en el suero. La dosis exacta a la que esto ocurre no se conoce y puede diferir entre individuos. Los estudios realizados en mujeres embarazadas y no embarazadas muestran que las dosis de ácido fólico superiores a ∼800-1.000 µg/día dan lugar a niveles detectables de ácido fólico no metabolizado en las muestras de sangre materna y fetal.

Niveles óptimos de folato para la prevención de defectos del tubo neural

Se han utilizado varios métodos, incluyendo biomarcadores sanguíneos y urinarios, para evaluar el catabolismo del folato y determinar los niveles de folato suficientes para la prevención de los defectos del tubo neural durante el embarazo. Las concentraciones de folato en los glóbulos rojos (RBC) se utilizan a menudo como el principal indicador de un nivel adecuado de folato, ya que se correlacionan con las reservas de folato en el hígado y los tejidos, y reflejan la ingesta de los 2-3 meses anteriores. Aunque se utilizan los niveles de folato en suero y plasma, no se consideran mediciones ideales, ya que sólo reflejan las ingestas recientes y pueden fluctuar a diario. Los estudios que han investigado las asociaciones del riesgo de DTN con las concentraciones de folato en el recuento sanguíneo muestran sistemáticamente un riesgo sustancialmente menor entre las mujeres con concentraciones de 906 nmol/L o superiores. Esta concentración es la recomendada por la Organización Mundial de la Salud para las mujeres en edad reproductiva con el fin de reducir la prevalencia de los DTN .

Los efectos de la ingesta de folatos en las concentraciones de excreción sanguínea y urinaria durante el embarazo también han sido investigados por una serie de estudios metabólicos . Mujeres embarazadas (∼2º trimestre) y no embarazadas fueron alimentadas con dietas de 450 y 850 µg/día de ácido fólico (suministrado como folato alimentario y ácido fólico sintético) durante 12 semanas. Se midieron las concentraciones de folato en los glóbulos rojos, así como los niveles de catabolitos de folato en la orina y de homocisteína en el plasma. Entre todas las mujeres, tanto 450 como 850 µg de ácido fólico dieron lugar a concentraciones de glóbulos rojos superiores a 906 nmol/L; las concentraciones medias de glóbulos rojos fueron de 1.453 (±252) nmol/L y 1.734 (±209) nmol/L para 450 y 850 µg, respectivamente. Las tasas de excreción urinaria de los catabolitos del folato también fueron similares entre todas las mujeres. Sin embargo, especialmente con la dosis más baja de folato, las mujeres embarazadas fueron más eficientes en la conservación del folato en comparación con las mujeres no embarazadas. Se observaron mayores tasas de excreción urinaria entre todas las mujeres que recibieron 850 µg frente a 450 µg, lo que sugiere que se habían alcanzado los niveles de saturación de la reabsorción de folato de las células tubulares proximales. Además, las concentraciones de homocisteína en plasma (las concentraciones elevadas de homocisteína en plasma indican niveles bajos de folato) eran aún más bajas en las mujeres embarazadas en comparación con las no embarazadas, pero no diferían según el nivel de suplemento de folato. Esta observación sugiere que tanto 450 como 850 µg/día de folato cumplieron, o incluso superaron, la dosis necesaria para mantener los niveles de homocisteína en plasma.

Toxicidad potencial del folato/ácido fólico

El Departamento de Agricultura de los Estados Unidos (USDA) publica ingestas dietéticas de referencia para nutrientes, incluyendo las RDA y los niveles máximos de ingesta tolerables (UL). La CDR de folato para las mujeres en condiciones de embarazo es de 400 µg a partir de suplementos y/o alimentos fortificados, además del consumo de una dieta variada que contenga folato alimentario . La CDR de folato durante el embarazo es de 600 µg . La USDA define el UL como «el nivel más alto de ingesta diaria de nutrientes que probablemente no suponga un riesgo de efectos adversos para la salud de casi todos los individuos de la población general» . Una preocupación sobre el exceso de folato es el potencial de enmascarar y exacerbar la neuropatía en aquellos con deficiencia de vitamina B12 . Basándose en este riesgo, el límite máximo de folato durante el embarazo es de 1 mg de suplementos/alimentos enriquecidos para mujeres de 19 años o más. El UL es de 800 µg/día para las mujeres de 14 a 18 años.

Existen pruebas limitadas e inconsistentes para determinar los efectos adversos de los altos niveles de suplementos de ácido fólico para la madre o el feto. Los estudios observacionales han informado de un mayor riesgo de paladar hendido, aborto espontáneo, deterioro del desarrollo psicomotor y problemas respiratorios en la infancia con el uso de altas dosis de ácido fólico . La ingesta de 800 µg a 5 mg de ácido fólico a través de suplementos se ha asociado a un mayor riesgo de desarrollo de cáncer y de mortalidad.

El enriquecimiento de los alimentos puede contribuir sustancialmente a la ingesta de folatos por parte de las mujeres y puede estar proporcionando ya el ácido fólico adecuado para prevenir los DTN. En un análisis reciente de mujeres en edad reproductiva (12-49 años) que participaron en la NHANES 2007-2012, más de tres cuartas partes tenían concentraciones óptimas de folato en el RBC de ≥906 nmol/L. Las concentraciones medias de folato en el RBC fueron más altas entre aquellas mujeres que reportaron tomar suplementos en comparación con las que no lo hicieron; sin embargo, incluso entre las no usuarias de suplementos, las concentraciones medias fueron > 900 nmol/L .

Conclusiones y Recomendaciones

La recomendación de una dosis diaria de 4 mg de ácido fólico para prevenir los DTN recurrentes fue arbitraria e injustificada hace 25 años, pero ha continuado como «dogma» incluso en la literatura reciente . Actualmente no hay pruebas fiables de que sea más eficaz que 1 mg, o incluso menos, en la prevención de los DTN primarios y recurrentes, sobre todo en el contexto del enriquecimiento de los alimentos. Dada la (1) disminución de las tasas de absorción de las dosis altas de ácido fólico, (2) la preocupación por los posibles efectos adversos para la salud de las dosis altas, y (3) el aumento del coste de los suplementos, es el momento de reconsiderar la recomendación de la dosis de 4 mg.

Se debe considerar la posibilidad de cambiar el protocolo clínico utilizado para tratar a las mujeres con riesgo de DTN recurrente para reflejar la necesidad fisiológica individual de la mujer de folato basada en su estado de folato. Actualmente, se prescriben altas dosis de ácido fólico a todas las mujeres en riesgo, sin evaluar su estado de folato. Proponemos que los médicos midan las concentraciones de folato en el recuento de glóbulos rojos como parte de la atención preconcepcional rutinaria y prescriban el nivel necesario de suplementos de ácido fólico (hasta 1,0 mg) según las necesidades individuales de la mujer, con el objetivo de alcanzar las concentraciones óptimas de folato para la prevención de los DTN. Esto podría hacerse sin ninguna información adicional sobre la ingesta de folato/ácido fólico, la variabilidad genética en el metabolismo del folato (es decir, el genotipo MTHFR), u otros factores asociados con el alto riesgo de DTN . Sin embargo, para la mayoría de los embarazos no planificados, dados los niveles adecuados de ácido fólico documentados en la gran mayoría de las mujeres, la misma dosis diaria de 400-800 µg parecería suficiente incluso para los casos de riesgo recurrente. Aunque lo ideal sería realizar ensayos clínicos para reevaluar la dosis de ácido fólico necesaria para prevenir los DTN recurrentes en la era del enriquecimiento de los alimentos, es poco probable que se realicen. Por lo tanto, los profesionales necesitan orientación sobre cómo tratar a estos pacientes en la actualidad. Nuestra revisión de la evidencia sugiere que es razonable utilizar las dosis más bajas de ácido fólico disponibles.

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