I konjunktivas interpalpebrala rum utvecklas ofta oregelbundna vävnadsförändringar som oftast är minimalt patologiska eller inte patologiska alls. Denna plats utsätts för ultraviolett (UV) strålning och atmosfäriska irriterande ämnen och är känslig för torrhet; därför är lesioner som pingueculae och pterygia vanligt förekommande oegentligheter på ögonytan och väcker i allmänhet minimal uppmärksamhet vid undersökningen.
Skivande neoplastisk sjukdom förekommer dock ibland. Invasivt konjunktivt skivepitelcancer föregås ofta histologiskt av konjunktiv intraepitelial neoplasm (CIN), som utgör den mest frekvent förekommande konjunktiva neoplastiska tillväxten. Dessa lesioner – som ofta feldiagnostiseras som mer typiska okulära ytutväxter – är långsamt progressiva, lokalt invasiva och har ingen metastatisk potential. De kan dock ibland orsaka betydande lokala skador på ögonytan och kan utvecklas till mer invasiva skivepitelcancer. Både diagnos och behandling av CIN kan vara en utmaning. Denna artikel erbjuder insikter för OD:s som kanske inte möter CIN alltför ofta och som vill ha en klinisk översikt.
Fig. 1a. I fall 1 har lesionen både leukoplakiska och gelatinösa zoner. Behandlingen inleddes med MMC 0,02 % QID. Fig. 1b. Uppskattad utbredning av lesionen markerad. Fig. 1c. Efter den första treveckorskuren uppvisar lesionen en dramatisk minskning i storlek. Patienten sattes på en tvättperiod på två veckor och instruerades att förutse en andra kur med MMC. Bild 1d. Läsionen visade fullständig upplösning efter avvänjning. Klicka på bilden för att förstora.
CIN-utveckling
Utbildningen av en epitelial cancercellspopulation, eller karcinom, kräver en rad förändringar i cellernas beteende. Celler som uppvisar denna dysplasi uppvisar oorganiserad tillväxt och mognad, vilket resulterar i ett överflöd av omogna celler som kontrasteras av en samtidig relativ brist på mogna celler av denna linje. Även om dysplasi är en reversibel process kan dysplasiska celler genomgå ytterligare mutationer, vilket resulterar i neoplastisk omvandling, varvid cellerna blir okänsliga för tillväxthämmare och blir invasiva.
Neoplastiska karcinom kan vara lokalt begränsade av basalmembranen – känt som carcinoma in situ – eller kan vara invasiva, vilket kännetecknas av att lesionen bryter igenom respektive basalmembran och sprider sig lokalt. Denna stadieindelning hänvisar dock inte till två separata enheter, utan carcinoma in situ utgör snarare ett preliminärt steg längs samma kontinuum av neoplasi. Om det lämnas i fred kan carcinoma in situ så småningom bli invasivt.
Som det är möjligt för skivepitelkarcinom att hoppa över steget med CIN, är det ofta mittpunkten i sjukdomens etiologi. CIN är en onormal linje av konjunktivala (och eventuellt korneala) epitelceller och representerar antingen enkel dysplasi (partiell tjocklek av epitelvävnad) eller karcinom in situ när lesionen är av full tjocklek.1-4 CIN är en del av spektrumet av neoplastiska störningar i konjunktiva och kornea som kollektivt kallas okulär ytskivepitelneoplasi (OSSN). Om CIN blir invasiv genom att bryta igenom basalmembranet omklassificeras den till invasivt skivepitelcancer (SCC).
Och även om CIN är ovanligt är det den vanligaste konjunktivala neoplasmen i USA.4 Riskfaktorer för utveckling av CIN, och alla former av OSSN, är UV-exponering (särskilt UV-B), manligt kön, exponering för petroleumprodukter, kraftig tobaksrök, humant immunbristvirus (HIV) och humant papillomvirus (HPV) typ 16, även om den sistnämnda risken fortfarande är kontroversiell.1,3-5 Prognosen för CIN är vanligen god, utom i de fall då tillväxten är ovanligt stor. När lesionen väl bryter basalmembranet och blir invasiv är prognosen sämre och kräver ofta aggressiv behandling som enukleation eller exteneration. Även i dessa fall är risken för fjärrmetastasering låg.
Fig. 2a-c (från toppen till botten). Fall 2 gällde en liten misstänkt CIN-lesion som upptäcktes tillfälligt vid undersökning. Behandling inleddes med INF-a2b QID tills 10mL-flaskan var tom. Den uppskattade totala omfattningen av neoplastiska marginaler är markerad i grönt. Slutligen sågs en upplösning, med samtidig SCH relaterad till valsalva (inte läkemedelsinducerad). Behandlingen krävde en månad med en miljon IE QID och därefter 10 dagar QID med tre miljoner IE INF-a2b. Klicka på bilden för att förstora.
Klinisk presentation
Det kliniska utseendet på CIN är en onormal, lätt förhöjd, köttig massa, som vanligtvis är belägen i den interpalpebrala limbala zonen (95 % av alla lesioner).6 Predilektionen för detta område beror sannolikt på dess egenskaper. UV-B-exponeringen är störst i den interpalpebrala zonen, och limbusens stamcellszon är ett övergångsutrymme mellan hornhinnans och konjunktivas epitel. Denna övergångszon innebär sannolikt en särskild risk för vävnaden att genomgå dysplasi.
De konjunktivala lesionerna kan vara gelatinösa, papillära eller, mer sällan, leukoplakiska, som uppstår till följd av hyperkeratos. Dessa lesioner är vanligen väldefinierade och kommer att visa en viss grad av feedervaskulatur.3,7,8 Nittiofem procent av fallen kommer att involvera limbus.6 Corneala manifestationer visar liknande blekning och kan uppvisa grå, fimbricerade (dvs. fingerliknande) epitheliala projektioner från limbus. Klassiskt kommer lesionerna att uppvisa positiv färgning eller prickning med rose bengal, vilket kan vara användbart vid klinisk differentiering av CIN från andra konjunktivala lesioner.8,9
Trots relativt framträdande fynd på papper kan CIN- och SCC-lesioner vara svåra att särskilja från mer normala utväxter i konjunktiva, såsom pingueculae, pterygia och nevi. Detta kan leda till feldiagnos i upp till 60 % av fallen, även när de utvärderas av erfarna kliniker, vilket gör att biopsi med histologisk bedömning är potentiellt värdefull.3
Diagnostisk testning
Historiskt sett omfattade testningen excisionsbiopsi som utfördes vid tidpunkten för det kirurgiska avlägsnandet. Läkare använder dock nu kemoterapi som en primär behandlingsmetod, vilket kan begränsa tillgången till biopsi.
Ett nyare diagnostiskt verktyg är avtryckscytologi, som utförs genom att man applicerar ett filterpapper på lesionen, avlägsnar det ytliga epitelet och möjliggör minimalt invasiva histologiska studier. Detta är ungefär 80 % känsligt, även om falskt negativa resultat förblir dess svaghet, eftersom uppsamlingspappret kan hindras av överflödig keratos i lesionen; upprepade försök är generellt sett mer framgångsrika.8 En studie visar att ultrahögupplöst OCT, även om det för närvarande inte är tillgängligt, är mycket känsligt vid differentiering av OSSN och pterygium på grundval av lesionens epiteliska tjocklek.10
Behandling
Den traditionella behandlingen av CIN är excision med marginaler på 1 mm till 5 mm, beroende på omfattningen och historiken av primära och återkommande lesioner. Corneal involvering debrideras med en kirurgisk kniv och kryoterapi appliceras på bädden och konjunktivala kanter. Skleran lämnas bar. Detta är vanligtvis framgångsrikt, men återfall rapporteras mellan 10 % och 52 %, beroende på andelen tydliga kirurgiska marginaler som bestäms av postoperativ histologi.6-11 Frekvensen sjunker till 5 % om tydliga marginaler uppnås; tyvärr visar studier att det är svårt att garantera tydliga marginaler.8,9 Dessa siffror verkar stödja användningen av så breda marginaler som möjligt, men det finns konsekvenser av omfattande konjunktival excision: cicatriciala förändringar, limbala stamcellsbrist, skleral smältning, betydande störningar i tårfilmen och oregelbundna förändringar i hornhinnans astigmatism.
Topiska alternativ
På senare tid har topiska kemoterapeutika blivit populära för att hantera CIN, eftersom de har fördelen att behandla hela ögonytan och, när de används med omdöme, verkar tolereras väl.
Mitomycin. Mitomyciner, som upptäcktes på 1950-talet, är jäsningsbiprodukter från Streptomyces caespitosus. Mitomycin-C (MMC), den sista av dessa molekyler som upptäcktes, är en antimetabolit som används utanför ögonsjukvården som ett kemoterapimedel mot tumörer.12,13 MMC fungerar som ett alkylerande medel som förhindrar DNA-delning under cellulär mitos, en förändring som är extremt giftig.1 Även en enda av dessa tvärbindningar kan vara dödlig för en cell.13 Dessutom kan MMC generera reaktiva syrearter och öka syntesen av tumörnekrosfaktor (TNF).
Trots att det har sina rötter i onkologin har MMC-användningen blivit mer utbredd, särskilt inom ögonvården, i försök att begränsa överdriven postoperativ ärrbildning. Optometrister som sköter kirurgiska patienter kan vara bekanta med dess intraoperativa användning för att förhindra ärrbildning hos patienter som har genomgått ett glaukomfiltreringsförfarande och dess användning vid PRK för att förhindra corneal haze. Sedan dess första användning i samband med OSSN i mitten av 1990-talet har MMC visat sig vara effektivt, med en framgångsfrekvens på mellan 82 % och 100 %. Doseringen är vanligtvis 0,04 % koncentration som ges QID i cykler med en vecka på och en vecka av, eller en 0,02 % koncentration som doseras kontinuerligt i fyraveckorsbehandlingar.4 Läkemedelstoxiciteten är större vid långvariga behandlingar eller högre koncentrationer
Då MMC är ett särskilt potent, potentiellt farligt läkemedel, kan dess biverkningar – limbisk stamcellsbrist och skleral smältning, till exempel – vara allvarliga. Mer frekventa biverkningar som korneal och konjunktival epitelopati och konjunktival injektion är övergående.4,14 När MMC används kräver MMC noggrann uppföljning och upphörande av medicineringen när någon betydande biverkning misstänks.
5-Fluorouracil (5-FU). Detta är en annan antimetabolit som används vid behandling av dermatologiska tumörer och även av glaukomkirurger. Dess mekanism blockerar DNA-syntesen genom att störa enzymet thymidylatsyntas. Vid behandling av OSSN doseras 5-FU vanligen i en koncentration på 1 % QID en månad på och en månad av tills det att det är över. De flesta fall löser sig med en eller två cykler, även om det i vissa fall tar så lång tid som fem cykler. Epitelförgiftning, som resulterar i erosion eller avhuggning, är vanligt förekommande. I en studie fastställdes behandlingstiden som den tid som förflyter till dess att sladding inträffade, med en behandlingsfri tid som varade till dess att återepitelisering inträffade. Trots denna smärtsamma komplikation verkar biverkningarna av 5-FU inte vara lika allvarliga som MMC, och recidivfrekvensen rapporteras i allmänhet som likvärdig.4,14
Fig. 3a. Fall 3 gällde en måttligt stor förmodad papillomatös CIN. Patienten inleddes med behandling INF-a2b tre miljoner IE i 10 dagar. Fig. 3b. Uppskattad total lesionsstorlek. Fig. 3c. Efter behandlingen. Nästan fullständig upplösning av tillväxten med fortsatt oregelbundet hornhinneepitel. Mot råd valde patienten att observera vid denna tidpunkt. Klicka på bilden för att förstora.
Interferon alfa 2b (INF-a2b). Interferoner är en undergrupp av naturligt förekommande inflammatoriska proteiner som kallas cytokiner. De produceras av aktiverade immunceller och har varierande antineoplastiska, antivirala och antimikrobiella effekter. Den första rapporterade användningen av INF-a2b 1994 gav en framgångsrik lösning av en CIN-lesion med dess topiska användning.5 Sedan dess har INF-a2b använts både topiskt och subkonjunktivalt, med god effekt, vid behandling av OSSN.
Perilesional dosering har störst effekt, med 87 % till 100 % upplösning under en femveckorsperiod (med injektioner som ges upp till tre gånger i veckan).4,14,15 Flera injektioner är nödvändiga för att uppnå denna effektnivå, vilket resulterar i att upp till 100 % av patienterna utvecklar systemiska myalgior och feber.5,14 Topikal dosering är ungefär likvärdig med MMC i effektivitet.14,15 Det ges i en koncentration på en miljon internationella enheter (IU) per millimeter och doseras QID i en månad bortom klinisk upplösning. När resolution inte inträffar kan koncentrationen ökas till upp till tre miljoner IE, också QID. I allmänhet, oberoende av behandlingskoncentrationen, kommer apoteken att bereda flaskan från en enda beredning av en miljon IE. Detta preparat på en miljon IE kan koncentreras ytterligare genom att minska mängden bärare i flaskan. Biverkningar av aktuellt INF-a2b är milda, med hyperemi och follikulär konjunktivit som ofta rapporteras; keratit rapporteras mer sällan.4
Aktuellt vs. kirurgi
Tyvärr var biopsi och kirurgisk excision historiskt sett den bästa behandlingen, men aktuellt kemoterapi, som har vissa teoretiska fördelar jämfört med kirurgi, har fått en viss acceptans som första linjens behandling. Med kirurgi är det omöjligt att garantera tydliga marginaler – en egenskap som krävs för bästa prognos. Ju större mängd vävnad som avlägsnas för att garantera tydliga marginaler, desto större är risken för långsiktig störning av ögonytan. Aktuella medel behandlar hela ögonytan, vilket eliminerar behovet av att identifiera marginaler och möjliggör effektiv behandling av neoplastiska cellpopulationer som inte kan identifieras tydligt med mikroskopisk analys – en fördel som kan leda till att man kombinerar aktuella medel med kirurgisk excision som ett totalt behandlingsprotokoll för stora lesioner. Nackdelen med topisk behandling är naturligtvis att eftersom hela ögonytan utsätts för läkemedlet – tekniskt sett en överbehandling – kan det uppstå komplikationer, och i synnerhet när det gäller MMC kan dessa komplikationer, även om de är sällsynta, vara allvarliga.
För att bedöma effektiviteten är alla topiska kemoterapimedel för behandling av OSSN relativt välfungerande. INF-a2b har genomgått studier om effektivitet mot kirurgisk resektion och har visat sig eliminera lesionen i jämförbar takt, och återfallsfrekvensen kan faktiskt vara lägre för INF-a2b i förhållande till resektion4 . Uppföljningsstudier rapporterar att dess användning är lämpligare vid enkla eller små lesioner, medan kirurgi är att föredra vid mer avancerade lesioner, även om aktuell behandling kan vara att föredra vid återkommande lesioner.4,15
MMC har generellt sett det kortaste behandlingsförloppet, men är det mest toxiska och medför den största risken för komplikationer. 5-FU har en medelmåttig biverkningsprofil och behandlingstid; den är också den billigaste av gruppen. INF-a2b har överlägsen tolerabilitet, men är ofta förknippad med längre behandlingstid och högre kostnad.4,13-16
Kostnaden kan säkerligen vara ett övervägande när man bestämmer sig för att använda topiska kemoterapeutika. Försäkringsbolagen vägrar ibland att täcka dessa läkemedel och rapporterar deras användning som experimentell. Vid korta behandlingskurser och om man endast jämför de totala sjukvårdskostnaderna är topiska kemoterapeutika billigare än kirurgi; de kan dock överstiga kostnaden för kirurgi efter flera kurer.
Med tanke på effektiviteten, möjligheten att undvika kirurgi och den allmänna tolerabiliteten verkar topiska kemoterapeutika, när de används på ett övervakat sätt, vara ett bra alternativ för behandling av konjunktivala intraepiteliala neoplasmiska lesioner.
Dr Bronner är optiker vid Pacific Cataract and Laser Institute i Kennewick, Wash.
1. Kiire CA, Dhillon B. The aetiology and associations of conjunctival intraepithelial neoplasia. Br J Ophthalmol. 2006:90(1);109-13.
2. Birkholz ES et al. Treatment of ocular surface squamous cell intraepithelial neoplasia with and without mitomycin C. Cornea. 2011;30:37-41.
3. Lee GA, Hirst LW. Skivepitelcellsneoplasi på ögonytan. Survey of Ophthalmology. 1995; 39:429-50.
4. Nelson KD, McSoley JJ. Kliniska fynd och behandling av konjunktival intraepitelial neoplasi. Optometry. 2011; 82:15-21.
5. Nanji AA, Sayyad FE, Karp CL. Topisk kemoterapi för squamös neoplasi på ögonytan. Current Opinion in Ophthalmology. 2013; 24:336-42.
6. Warner M, Jakobiec F. Squamous Neoplasms of the Conjunctiva. In: Krachmer JH, Mannis MJ, Holland EJ eds. Cornea. 2nd ed. St Louis: Mosby; 2004:557-70.
7. Rapuono CJ, Luchs JI, Kim T. Conjunctival and External Disease. Anterior Segment: förutsättningar. Ed. Krachmer, JH. Mosby. 2000;33-6.
8. Huerva V och Ascaso FJ. Konjunktival intraepitelial neoplasi – klinisk presentation, diagnos och behandlingsmöjligheter. Srivstava S (Ed.) ISBN: 978-953-307-987-5, InTech.
9. Nelson KD, McSoley JJ. Kliniska fynd och behandling av konjunktiv intraepitelial neoplasi. Optometry. 2011;82:15-21.
10. Kieval JZ1, Karp CL, Abou Shousha M, et al. Ultrahögupplöst optisk koherenstomografi för differentiering av skivepitelneoplasi på ögonytan och pterigia. Invest Ophthalmol and Vis Sci. 2011; 52:1741.
11. Peksayar G, Soyturk MK, Demiryont M: Longterm results of cryotherapy on malignant epithelial tumors of the conjunctiva. Amer J of Ophthalmol. 1989;107: 337.
12. Santhiago MR, Netto MV, Wilson SE. Mitomycin C: Biologiska effekter och användning vid refraktiv kirurgi. Cornea. 2012; 31:311-21.
13. Tomaz M. Mitomycin C: litet, snabbt och dödligt (men mycket selektivt). Chem and Biol. 1995; 2:575-9.
14. Majmudar PA, Epstein RJ. Antimetaboliter vid neoplasi på ögonytan. Curr Opin in Ophthalmol. 1998; 9:35-9.
15. Besley J, Pappalardo J, Lee GA. Riskfaktorer för återfall av squamös neoplasi på ögonytan efter behandling med topisk mitomycin C och interferon alfa 2b. Amer J of Ophthalmol 2014; 157:287-93.
16. Boehm M och Huang AJW. Behandling av återkommande korneal och konjunktiv intraepitelial neoplasi med topisk interferon alfa-2b. Ophthalmol. 2004; 111:1755-61.