Aflibercept

Aflibercept är en löslig decoyreceptor som binder vaskulär endoteliala tillväxtfaktorer-A (VEGF-A), VEGF-B och placentaväxtsfaktor (PIGF) med högre affinitet än kroppens ursprungliga receptorer. Den kallas lockreceptor eftersom VEGF inte binder till sina ursprungliga receptorer och felaktigt binder till aflibercept, vilket minskar VEGF:s aktivitet.

VEGF-A är ett biokemiskt signalprotein som främjar angiogenes i hela kroppen och i ögat. Genom att minska VEGF-A:s aktivering av sina naturliga receptorer minskar aflibercept den efterföljande tillväxten av nya blodkärl.

VEGF är en medlem av familjen av trombocytavledda tillväxtfaktorer (PDGF). VEGF-genfamiljen består av VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D och placental growth factor (PlGF) och är belägen på kromosom 6p12. VEGF:s bindning till sina receptorer leder till endotelcellsproliferation och tillväxt av nya blodkärl och spelar därför en nyckelroll i angiogenesen. Tillväxt och utveckling av nya blodkärl är extremt komplexa och samordnade processer som kräver en kaskad av receptoraktiveringar. I denna kaskad utgör VEGF ett inledande och kritiskt hastighetsbegränsande steg i fysiologisk angiogenes. VEGF:s kritiska roll i angiogenesen kan ses i det faktum att förlust av en enda VEGF-allel kan leda till defekt vaskularisering.

Det finns nio VEGF-A isoformer: VEGF121, VEGF145, VEGF148, VEGF162, VEGF165, VEGF165b, VEGF183, VEGF189 och VEGF206. Den vanligaste isoformen i ögat är VEGF165. VEGF165 är ett sekretat heparinbindande homodimeriskt 45 kDa-glykoprotein med en betydande del bundet till cellytan. VEGF aktiverar endotelceller genom att binda VEGFR-1 (Flt-1) och VEGFR-2 (KDR) endotelcellsreceptorer, som i sin tur aktiverar intracellulära signaltransduktionskaskader. VEGFR-2 anses vara huvudansvarig för VEGF-signalering vid angiogenes.

VEGF-A-nivåerna har visat sig vara förhöjda i glaskroppen hos patienter med neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), diabetiskt makulaödem och retinal venocklusion. Choroidal neovaskularisering (CNV) vid AMD kan initieras av flera händelser, t.ex. ackumulering av lipidmetaboliska biprodukter, oxidativ stress, minskning av blodflödet från choriocapillaris och förändringar i Bruch’s membran. Hypoxi har visat sig inducera transkription av VEGF-genen. Som ett svar på metabolisk stress producerar det retinala pigmentepitelet (RPE) och retinalvävnaden olika faktorer, särskilt VEGF, som inducerar CNV-proliferation. VEGF har visat sig vara en kemisk attraktionsfaktor för endotelcellsförstadier, vilket orsakar CNV i musmodeller. VEGF förhindrar också apoptos av endotelceller. Dessutom främjar VEGF produktion av metalloproteinas av endotelceller, vilket orsakar vävnadsnedbrytning som underlättar invasionen av nya kärl. VEGF är en kraftfull agonist av kärlpermeabilitet, vilket orsakar kärlläckage och makulaödem. Placental Growth Factor (PIGF) kan verka synergistiskt med VEGF och bidra till vaskulär inflammation och leukocytinfiltration. VEGF tros orsaka ökad vaskulär permeabilitet genom bildning av fenestrationer i mikrovaskulärt endotel. Vidare har VEGF visats uppreglera leukocyternas vidhäftning till ICAM-1 hos möss, vilket främjar vaskulär permeabilitet och kapillär icke-perfusion. På grundval av detta är hämning av VEGF-aktiviteten central för behandling av makulaödem och förebyggande av progressiv kapillär icke-perfusion, särskilt vid diabetisk retinopati och retinal venocklusion.

Aktionsmekanism

Aflibercept är ett 115 kDa-fusionsprotein. Det består av en IgG-bakgrund som är fusionerad med extracellulära VEGF-receptorsekvenser av de humana VEGFR1 och VEGFR2. Som en löslig lockreceptor binder det VEGF-A med högre affinitet än dess naturliga receptorer. I en experimentell modell var aflibercepts ekvibriumdisassociationskonstant (Kd, omvänt relaterad till bindningsaffinitet) för VEGF-A165 0,49 pM, jämfört med 9,33 pM och 88,8 pM för experimentell nativ VEGFR1 respektive VEGFR2. Aflibercepts höga affinitet för VEGF förhindrar den efterföljande bindningen och aktiveringen av nativa VEGF-receptorer. Minskad VEGF-aktivitet leder till minskad angiogenes och kärlpermeabilitet. Hämning av PIGF och VEGF-B kan också underlätta behandlingen av angiogena tillstånd. PIGF har förknippats med angiogenes och kan vara förhöjt i flera tillstånd, t.ex. våt AMD. Överexpression av VEGF-B har nyligen kopplats samman med nedbrytning av den blod-retinala battieraren retinala angiogenesen. hämning av VEGF-A, VEGF-B och PIGF kan således alla bidra till aflibercepts effekt.

Aflibercept har en unik bindningsverkan och binder till båda sidorna av VEGF-dimeren och bildar ett inert 1:1-komplex, även kallat en VEGF-fälla. Dessutom är aflibercept det enda läkemedlet i sin klass som binder till PIGF-2.

Användningsindikationer

Oftalmologi

Intravitreal afliberceptinjektion (EYLEA®; Regeneron Pharmaceuticals, Inc) godkändes av FDA 2011 för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) efter två stora kliniska prövningar. Sedan dess har det också godkänts för makulaödem efter retinal venocklusion (RVO), diabetiskt makulaödem (DME) och senast för diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME.

Onkologi

Ziv-aflibercept (Zaltrap®, Sanofi, utvecklat i samarbete med Regeneron Pharmaceuticals, Inc.) i kombination med 5-flourouracil, leucovorin, irinotekan-(FOLFIRI), är indicerat för patienter med metastaserad kolorektalcancer (mCRC) som är resistent mot eller har progredierat efter en oxaliplatininnehållande regim. Ziv-aflibercept innehåller samma protein (aktivt läkemedel) som aflibercept, men är specifikt formulerat för injektion som intravenös infusion. Ziv-aflibercept är inte avsett för oftalmisk användning, eftersom osmolariteten hos ziv-afliberceptpreparatet är betydligt högre än den för intravitreal afliberceptinjektion. Intravitrealt ziv-aflibercept har dock använts med framgång för flera okulära tillstånd med acceptabel säkerhetsprofil.

Intravitreal afliberceptinjektion: Dosering, administrering och förberedelse

Den godkända dosen av intravitreal afliberceptinjektion (IAI) är 2,0 mg i 0,05 ml. Rekommenderad doseringsregim och frekvens varierar beroende på sjukdomsindikation:

• Neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD) – Den rekommenderade dosen för aflibercept är 2 mg (0,05 ml eller 50 mikroliter) administrerad via intravitreal injektion var 4:e vecka (månadsvis) under de första 12 veckorna (3 månader), följt av 2 mg (0,05 ml) via intravitreell injektion en gång var 8:e vecka (2 månader).
• Makulaödem efter retinal venocklusion (RVO) – Den rekommenderade dosen för aflibercept är 2 mg (0,05 ml eller 50 mikroliter) administrerat genom intravitreal injektion en gång var 4:e vecka (månadsvis)
• Diabetiskt makulärt ödem (DME) och diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME- Den rekommenderade dosen för aflibercept är 2 mg (0.05 mL eller 50 mikroliter) administrerad genom intravitreal injektion var 4:e vecka (månadsvis) för de första 5 injektionerna, följt av 2 mg (0,05 mL) via intravitreal injektion en gång var 8:e vecka (2 månader).

Aflibercept ges vanligtvis genom transkonjunktivala intravitreala injektioner i det bakre segmentet via pars plana.

Aflibercept levereras som en steril glasflaska med 3 ml för engångsbruk. Den är utformad för att leverera 0,05 ml av 40 mg/ml. Den ska kylas vid 2-8 grader C. Den ska inte frysas eller användas efter det datum som anges på kartongens och behållarens etikett.

Granskning av data från pivotala studier inom oftalmologi

Åldersrelaterad makuladegeneration (neovaskulär med CNV) – VIEW 1 och VIEW 2 var två prospektiva, multicenter, dubbelmaskerade, randomiserade, parallella grupper, aktivt kontrollerade fas 3-studier som utvärderade effekten och säkerheten av olika doser och doseringsregimer av IAI jämfört med ranibizumab i ett icke-inferioritetsparadigm vid våt AMD. Totalt randomiserades 2 457 patienter i de två studierna. Det primära effektmåttet var andelen patienter som bibehöll synen (definierat som förlust av mindre än 15 ETDRS-bokstäver) från baslinjen vid 52 veckor. Patienterna följdes i 96 veckor. Tabell 1 sammanfattar de viktigaste effektresultaten från VIEW 1 och VIEW 2.

Biverkningar

Till och med vecka 96 i VIEW 1- och VIEW 2-studierna var de vanligaste okulära biverkningarna (>10 % av patienterna för den totala studiepopulationen) konjunktivalblödning, ögonsmärta, näthinneblödning och minskad synskärpa. De vanligaste allvarliga icke-okulära biverkningarna (>1 % av patienterna för den totala studiepopulationen) var fall, lunginflammation, hjärtinfarkt och förmaksflimmer. Incidensen av arteriella tromboemboliska händelser (ATE) enligt definitionen i APTC-kriterierna (Antiplatelet Trialists’ Collaboration) var 3,2 % för patienter som fick ranibizumab och 3,3 % för patienter som fick IAI. Överlag var biverkningar sällsynta och förekom med liknande frekvens i alla behandlingsgrupper.

Diabetiskt makulaödem (DME) – VIVID och VISTA var två prospektiva, multicenter, dubbelmaskerade, randomiserade, laserkontrollerade fas 3-studier som utvärderade effekten och säkerheten av IAI jämfört med laser hos patienter med DME. Totalt randomiserades 872 patienter i de två studierna. Det primära effektmåttet i VIVID och VISTA var den genomsnittliga förändringen från baslinjen av BCVA vid vecka 52 mätt med ETDRS letter score. Patienterna följdes i sammanlagt 148 veckor. I tabell 2 sammanfattas de viktigaste effektresultaten från de två studierna.

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna, som förekom hos > 10 % av patienterna som fick IAI till och med vecka 100, var konjunktivalblödning, katarakt och ögonsmärta. Incidensen av icke-okulära SAE var något högre för vissa händelser i den kombinerade IAI-gruppen (t.ex. anemi och cerebrovaskulär olycka) och för andra i lasergruppen (t.ex. akut hjärtinfarkt och akut hjärtsvikt) utan någon uppenbar allmän trend. Arteriella tromboemboliska händelser enligt APTC-kriterierna inträffade i liknande grad i IAI-behandlingsgrupperna och laserkontrollgruppen.

Diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME – I VIVID- och VISTA-studierna bedömdes patienternas Diabetic Retinopathy Severity Score (DRSS) vid baslinjen och därefter ungefär var sjätte månad under studiens längd. Andelen patienter som upplevde en > 2-stegs förbättring av DRSS efter 100 veckor ingick som ett sekundärt mål i studierna. I VIVID förbättrade 29,3 % av patienterna minst 2 steg på ETDRS-DRSS från baslinjen med IAI 2 mg q4 veckors administrering och 32,6 % med IAI 2 mg q8 veckors administrering, jämfört med 8,2 % i laserkontrollgruppen. I VISTA förbättrade 37,1 % av patienterna minst 2 steg på ETDRS-DRSS från baslinjen med Q4 veckors administrering och 37,1 % med Q8 veckors administrering, jämfört med 15,6 % i laserkontrollgruppen.

Makulärt ödem på grund av retinal venocklusion (RVO)

Makulärt ödem på grund av central RVO (CRVO) – COPERNICUS och GALILEO var två prospektiva, multicenter, dubbelmaskerade, randomiserade, sham-kontrollerade fas 3-studier som utvärderade effekten och säkerheten av månatlig (2 mg q4 veckor) IAI jämfört med sham hos patienter med CRVO. Totalt randomiserades 361 patienter i de två studierna. Det primära effektmåttet var andelen patienter som ökade sin BCVA med minst 15 bokstäver vid vecka 24. Tabell 3 sammanfattar de viktigaste effektresultaten från de två studierna.

Biverkningar

Till och med vecka 52 i COPERNICUS var de vanligaste okulära biverkningarna i IAI-armen konjunktival blödning, ögonsmärta och makulopati. Den vanligaste okulära biverkningen i sham/IAI-armen till och med vecka 52 var ökat intraokulärt tryck. Fram till och med vecka 24 i GALILEO var de vanligaste okulära biverkningarna som rapporterades för IAI-behandlade ögon ögonsmärta, ökat IOP och konjunktival blödning. Från vecka 24 till vecka 52 i GALILEO var försämring av makulaödem, ökat IOP och minskad synskärpa de vanligaste okulära biverkningarna. Vid vecka 52 i COPERNICUS var hypertoni och övre luftvägsinfektion de vanligaste icke-okulära biverkningarna i båda studiearmarna, medan i GALILEO var nasofaryngit den vanligaste icke-okulära biverkningen vid vecka 52 i båda studiearmarna. APTC-definierade arteriotromboemboliska händelser var sällsynta och inträffade med liknande frekvens i IAI- och skenarmarna till vecka 52 i både COPERNICUS och GALILEO.

Makulärt ödem på grund av gren RVO (BRVO) – VIBRANT var en prospektiv, multicenter, dubbelmaskerad, randomiserad, laserkontrollerad fas 3-studie som utvärderade effekten och säkerheten av månatlig (2 mg q4 vecka) IAI jämfört med laser hos patienter med BRVO. Totalt randomiserades 183 patienter. Det primära effektmåttet i VIBRANT var andelen patienter som vann minst 15 ETDRS-bokstäver i BCVA vid vecka 24. Tabell 4 sammanfattar de viktigaste effektresultaten vid vecka 24 och vecka 52 från VIBRANT-studien.

Biverkningar

Under vecka 52 var den vanligaste okulära biverkningen i IAI- och laserbehandlingsgrupperna konjunktival blödning. Frekvensen av icke-okulära SAE var högre i IAI-gruppen jämfört med laserkontrollgruppen. Lunginflammation, anemi och uttorkning var de enda allvarliga biverkningar som inträffade hos två eller fler patienter i någon av studiearmarna. I laserkontrollgruppen inträffade 2 APTC-definierade arteriotromboemboliska händelser (ATE) och inga ATE inträffade i IAI-gruppen.

Varning, säkerhet och försiktighetsåtgärder vid oftalmisk användning

Tre viktiga varningar och försiktighetsåtgärder har noterats: 1) Endoftalmit och näthinneavlossningar har rapporterats, vid sällsynta tillfällen, efter intravitreal injektion, inklusive efter intravitreal afliberceptinjektion. 2) Akuta intraokulära tryckförhöjningar har rapporterats inom 60 minuter efter intravitreal injektion, inklusive med intravitreal afliberceptinjektion. 3) Arteriella tromboemboliska händelser har rapporterats, vid sällsynta tillfällen, efter intravitreell administrering av VEGF-hämmare, inklusive med intravitreal afliberceptinjektion. De vanligast rapporterade biverkningarna (>5 %) är bl.a. konjunktival blödning, ögonsmärta, katarakt, glaskroppsflottor, ökat intraokulärt tryck och glaskroppsavlossning.

Bakteriell endoftalmit har rapporterats efter användning av alla intravitreala anti-VEGF-läkemedel. Stora retrospektiva granskningar visar att infektionsfrekvensen med intravitreala anti-VEGF-mediciner ligger mellan 0,022 % och 0,16 %.

Omdömen och jämförelser

Intravitrealt aflibercept, bevacizumab och ranibizumab används alla vanligen för att behandla en rad olika näthinnesjukdomar. Några viktiga områden för jämförelser anges här.

Som tidigare nämnts är aflibercept en 115 kDa löslig lockreceptor som binder VEGF-A och PIGF med högre affinitet än deras naturliga receptorer, vilket hämmar den efterföljande bindningen och aktiveringen av VEGF-receptorer. Bevacizumab och ranibizumab är å andra sidan en monoklonal antikropp respektive ett antikroppsfragment som binder till lösligt VEGF och hämmar dess bindning till receptorer på endotelcellernas yta.

Aflibercept har en unik bindningsverkan jämfört med bevacizumab och ranibizumab. Det binder till båda sidorna av VEGF-dimeren och bildar ett inert 1:1-komplex. Ranibizumab binder också till en enda VEGF-molekyl, men bara på en sida. Bevacizumab kan däremot binda till flera VEGF-molekyler. Aflibercept är unikt genom sin förmåga att binda till flera VEGF-A isoformer. En in vitro-jämförelse av dessa tre VEGF-hämmare visade att aflibercept hade den högsta affiniteten, med en betydande marginal (94 gånger), för VEGF-A165. Dessutom var aflibercept det enda läkemedlet som band till PIGF-2.

En uppskattad halveringstid baserad på matematisk modellering visade att aflibercept hade en intravitreal halveringstid på 7,13 dagar jämfört med den intravitreala halveringstiden för ranibizumab på 4,75 dagar och bevacizumab på 8,25 dagar.

Incidensen av allvarliga systemiska biverkningar är sällsynt med alla 3 läkemedlen.Specifikt har incidensen av arteriotrombotiska händelser och dödsfall visat sig vara likartad för alla 3 läkemedlen.

Aflibercept godkändes för okulär användning 2011. Ranibizumab godkändes i juni 2006. Off-label användning av den intravenösa formuleringen av bevacizumab sammansattes för den intravitreala vägen vid behandling av okulära sjukdomar runt mitten av 2005.

Protokoll T: Comparative Effectiveness Study of Intravitreal Aflibercept, Bevacizumab, or Ranibizumab for DME

Diabetic Retinopathy Clinical Research (DRCR) Network Protocol T är ett tvåårigt, randomiserat, multicenterstudie vid 89 platser i USA som utvärderar säkerheten och effekten av intravitrealt aflibercept, bevacizumab och ranibizumab hos patienter med central involverad DME med en synskärpa (VA) på 20/32 till 20/320. Denna oberoende studie stöddes av National Institutes of Health (NIH) och var den första randomiserade kliniska studien som jämförde dessa tre anti-VEGF-läkemedel oavsett indikation. Studien omfattade 660 patienter. Den primära endpunkten var den genomsnittliga förändringen i synskärpa från baslinjen efter ett år.

Resultaten visade att alla tre läkemedlen var säkra och effektiva. Vid år 1 för den primära ändpunkten visade intravitrealt aflibercept en signifikant större förbättring av synskärpan jämfört med både bevacizumab och ranibizumab, särskilt hos patienter som presenterades med sämre synskärpa. I den här studien avgränsades prospektivt subgrupper baserade på synskärpa till 20/40 eller bättre och 20/50 eller sämre (fördefinierade subgrupper). I den grupp som presenterade en syn på 20/40 eller bättre hittades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan de tre läkemedlen. I gruppen med 20/50 eller sämre syn visade intravitrealt aflibercept statistiskt signifikant överlägsna resultat när det gäller synskärpa, med månatliga injektioner. Färre injektioner (en mindre injektion under ett år) och laserfotokoagulationsbehandlingar rapporterades i den intravitreala afliberceptgruppen. Okulära och systemiska biverkningar rapporterades ha liknande frekvenser för alla 3 grupperna (inga statistiskt signifikanta skillnader i viktiga säkerhetsmått).

Kostnadsjämförelse

En enkeldos intravitrealt aflibercept (~1 850 dollar/dos) är jämförbar i kostnad med ranibizumab (~1 950 dollar/dos för 0,5 mg-dos), även om den är betydligt dyrare än sammansatt bevacizumab (~50 dollar/dos). Det FDA-godkända behandlingsschemat för intravitrealt aflibercept vid DME och AMD indikerar dock färre injektioner över tid, jämfört med FDA-godkända behandlingsscheman för ranibizumab.

Alla tre läkemedel anses säkra och effektiva för behandling av neovaskulär (våt) åldersrelaterad makuladegeneration (AMD), makulaödem efter retinal venocklusion (RVO), diabetiskt makulaödem (DME) och, på senare tid, diabetisk retinopati (DR) hos patienter med DME. Alla tre läkemedlen används i stor utsträckning i USA och i hela världen.

Acknowledgements

Original Author: Christian Swinney B.A. och Peter A Karth, M.D., M.B.A.

Allmänna resurser