Kirurgi
Debulking eller cytoreduktiv kirurgi har en dubbel roll i hanteringen av höggradig ovariecancer, eftersom den inte bara används för diagnos och stadieindelning, utan också som en terapeutisk åtgärd. Målet med primär debulkingkirurgi är att avlägsna all synlig sjukdom. Mängden restsjukdom är en oberoende prognostisk faktor för överlevnad, och avsaknad av makroskopisk restsjukdom är förknippad med en betydligt lägre risk för återfall . Patienter som inte är berättigade till debulkingkirurgi kan ha nytta av neoadjuvant kemoterapi . Preliminära data från en fas III-studie tyder på att kirurgi kan upprepas med fördel hos högt utvalda patienter med platinumkänslig sjukdom: i AGO DESKTOP III/ENGOT ov20-studien var sekundär cytoreduktiv kirurgi förknippad med en kliniskt betydelsefull ökning av den progressionsfria överlevnaden (PFS) med 5,6 månader .
Det finns endast begränsad evidens för den roll som hyperterm intraperitoneal kemoterapi (HIPEC) kan spela efter cytoreduktiv kirurgi på förhand. Efter intervalldebulkingskirurgi och vid recidiv, i en fas III-studie som omfattade 245 kvinnor som hade minst stabil sjukdom efter tre cykler av neoadjuvant kemoterapi med karboplatin plus paklitaxel, upplevde de patienter som genomgick cytoreduktiv kirurgi med HIPEC en signifikant längre recidivfri överlevnad (hazardkvot 0.66; 95 % KI, 0,50-0,87) och total överlevnad (OS) (HR: 0,67; 95 % KI, 0,48-0,94) jämfört med dem som genomgick enbart cytoreduktiv kirurgi . Frekvensen allvarliga biverkningar var likartad i de två grupperna. I detta sammanhang bör HIPEC utföras i kliniska prövningar eller på remisscentra med stor erfarenhet av behandling av äggstockscancer.
Första linjens kemoterapi
Kombinationen av karboplatin area-under-the-curve (AUC) 5 och paklitaxel (175 mg/m2 intravenöst under 3 timmar, var 21:e dag) förblir standardmetoden i första linjens behandling, trots besvikna resultat från långtidsuppföljningen av registreringsstudierna som visade på en recidivfrekvens på 70-80 % under de första 2 åren . Alternativ till detta tillvägagångssätt har studerats ingående under de senaste två decennierna, men ingen kemoterapeutisk regim har slutgiltigt visat sig vara överlägsen standardkombinationen karboplatin-paklitaxel . Acceptabla alternativ inkluderar veckovis paclitaxel plus karboplatin var tredje vecka, tillägg av bevacizumab till karboplatin-paclitaxel var tredje vecka och intraperitoneal behandling .
De senaste resultaten från SOLO-1-studien kan definiera en ny standard för första linjens behandling av kvinnor som diagnostiserats med avancerad äggstockscancer och som bär på en BRCA 1/2-mutation. SOLO-1 är den första, dubbelblinda, randomiserade, prospektiva fas III-studien som utvärderar underhållsbehandling med olaparib i första linjen efter platinabaserad kemoterapi vid nydiagnostiserad avancerad äggstockscancer (FIGO-stadium III-IV) med en BRCA-mutation . Totalt 391 patienter med höggradig serös eller endometrioid ovarialcancer som hade ett kliniskt fullständigt eller partiellt svar efter kemoterapi när de gick in i studien randomiserades 2:1 till olaparibtabletter 300 mg dagligen (n = 260) eller placebo (n = 131) i två år. Det primära effektmåttet var utredarbedömd PFS från randomiseringen. Sekundära utfallsmått omfattade PFS2 (tid från randomisering till den andra progressionen), OS och livskvalitet. Medianuppföljningen var 41 månader. PFS2 förblev signifikant förbättrad bland patienter som hade fått olaparibunderhåll, med en median PFS2 på 41,9 månader för placebo jämfört med en median som inte nåddes för olaparibgruppen (HR: 0,50; 95 % KI, 0,35-0,72; P = 0,0002). Det fanns ingen kliniskt relevant förändring i livskvalitet mellan grupperna och doseringen tolererades väl, med endast 12 % av patienterna som avbröt olaparib, på grund av toxicitet och inte på grund av sjukdomsprogression .
Sekundlinisk kemoterapi
Behandling av recidiverande ovarialcancer är botande endast hos en minoritet av patienterna. Målen med andrahandsbehandling är att förlänga överlevnaden, skjuta upp symtomatisk sjukdomsprogression och förbättra livskvaliteten. Serös histotyp, förekomst av BRCA-mutationer, tumörstorlek och antalet metastaser är oberoende prediktiva faktorer för svar på andra linjens kemoterapi. En avgörande fråga för patienter som drabbas av återfall är när man ska inleda andra linjens behandling. Det finns belägg för att tidig start av andrahandsbehandling, föranledd av biokemiskt återfall (dvs. ökad nivå av cancerantigen 125), inte är fördelaktigt .
Diversifierade alternativ för andrahandsbehandling av återfall i ovarialcancer finns tillgängliga. Behandlingsvalet har traditionellt styrts av känsligheten för platinabaserad behandling. Patienter som är känsliga eller delvis känsliga för platina, definierade genom ett platinafritt intervall (PFI) > 12 eller ett PFI på 6-12 månader, behandlas med kombinerad kemoterapi, vanligtvis platinabaserad . Ett alternativ utan platina – trabectedin plus PLD – har gett goda resultat när det gäller PFS och OS, och i fas III-studien INOVATYON (NCT01379989) jämförs för närvarande denna behandling med kombinationen av karboplatin plus PLD i denna situation . Det finns få andrahandsalternativ för patienter som är resistenta mot platina, men införandet av riktade terapier kan förbättra resultaten även i denna svårbehandlade undergrupp.
Målinriktade terapier
Antiangiogena medel
Bevacizumab i kombination med kemoterapi har undersökts ingående i olika sammanhang vid behandling av äggstockscancer, bland annat vid första linjens behandling (studierna GOG-0218 och ICON7) och vid behandling av recidiverande äggstockscancer hos platinumkänsliga patienter (OCEANS-studien) och hos platinumresistenta patienter (AURELIA-studien) . Sammantaget har tillägget av bevacizumab till kemoterapi visat sig förlänga PFS, med en acceptabel tolerabilitetsprofil och bibehållen livskvalitet. I studien GOG-0218 randomiserades till exempel 1873 kvinnor med epitelial äggstockscancer i stadium III eller IV som hade genomgått debulkingkirurgi till en av tre behandlingar . Alla tre behandlingar omfattade 6 cykler av standardkemoterapi i första linjen (karboplatin-paklitaxel). Kontrollbehandlingen bestod av kemoterapi plus placebo som lades till i cyklerna 2 till 22. Bevacizumab-initieringsbehandlingen bestod av kemoterapi plus bevacizumab (15 mg per kg kroppsvikt, var tredje vecka) som lades till i cyklerna 2 till 6 och placebo som lades till i cyklerna 7 till 22. Bevacizumab-genomgångsbehandlingen bestod av kemoterapi plus bevacizumab som lades till i cyklerna 2 till 22. Medianvärdet för PFS var 10,3 månader i kontrollgruppen, jämfört med 11,2 månader i bevacizumab-initieringsgruppen och 14,1 månader i bevacizumab-throughout-gruppen. I förhållande till kontrollbehandlingen var riskförhållandet för progression eller död 0,717 (95 % KI, 0,625-0,824; P < 0,001) med bevacizumab-throughout. Skillnaden i PFS mellan kontrollgruppen och bevacizumab-initieringsgruppen var inte signifikant, vilket innebär att bevacizumabbehandlingen måste fortsätta efter kemoterapi för att fördröja sjukdomsprogressionen. Det fanns ingen signifikant skillnad i OS mellan de tre grupperna. Tillägget av bevacizumab var förknippat med fler biverkningar (hypertoni och gastrointestinal toxicitet), men frekvenserna av gastrointestinala händelser förblev under 3 %. Ingen försämring av livskvaliteten rapporterades.
I OCEANS-studien som inkluderade 484 patienter med platinumkänslig recidiverande epitelial ovariecancer, primär peritonealcancer eller cancer i äggledaren, var median PFS 12.4 månader med bevacizumab (15 mg/kg) tillsatt till karboplatin-gemcitabin och 8,4 månader i gruppen som behandlades med enbart kemoterapi (HR: 0,484; 95 % CI, 0,388-0,605; P < 0,001) . Resultaten från den slutliga OS-analysen visade ingen signifikant skillnad i OS mellan patienter som behandlades med karboplatin-gemcitabin plus bevacizumab (median OS, 33,6 månader) och de som behandlades med enbart kemoterapi (32,9 månader) . Medianuppföljningen var 58,2 månader i bevacizumabgruppen och 56,4 månader i placebogruppen. Inga oväntade säkerhetsproblem rapporterades efter långvarig exponering för bevacizumab.
Riktlinjerna för behandling av äggstockscancer som reviderades 2017 av den italienska föreningen för medicinsk onkologi (AIOM) rekommenderar att man överväger sex cykler av bevacizumab i kombination med karboplatin-paklitaxel, följt av underhållsmonoterapi för första linjens behandling av kvinnor med höggradigt äggstockscancer efter både optimal (svag rekommendation) och icke-optimal (stark rekommendation) debulking-kirurgi . I andra linjen kan bevacizumab övervägas hos de patienter som inte tidigare har behandlats med det .
PARP-hämmare
Reparation av DNA-skador är viktigt för att bibehålla den genomiska integriteten. De proteiner som kodas av BRCA1- och BRCA2-generna är involverade i reparationen av dubbelsträngade DNA-brott. Funktionsförlusten av dessa gener, som ofta är förknippad med äggstockscancer, gör cancercellerna mer beroende av alternativa DNA-reparationsprocesser, t.ex. reparation av enkelsträngigt DNA. PARP är en viktig komponent i enkelsträngs-DNA-reparation och dess hämning förhindrar cancerceller med bristfällig BRCA-funktion från att reparera kemoterapiinducerade DNA-skador, vilket gör dem mer sårbara för cytotoxiska medel, ett begrepp som inom onkologin är känt som syntetisk dödlighet .
Olaparibs effektivitet som underhållsbehandling har påvisats i randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas II- (studie 19) och fas III-studier (SOLO 2/ENGOT-Ov21) . I studie 19, som genomfördes på 265 patienter med platinumkänslig, recidiverande, höggradig serös ovarialcancer, var monoterapi med olaparib 400 mg två gånger dagligen (oral kapselformulering) förknippad med en signifikant längre median PFS jämfört med placebo (8,4 månader jämfört med 4,8 månader; HR för progression eller dödsfall, 0,35; 95 % KI, 0,25-0,49; P < 0,001) . Ingen signifikant skillnad mellan grupperna sågs i OS. Biverkningar som rapporterades oftare i den grupp som behandlades med olaparib inkluderade illamående, trötthet, kräkningar och anemi, som oftast var av grad 1 eller 2. En i förväg planerad analys av data från studie 19 efter BRCA-mutationsstatus visade att patienter med platinumkänslig recidiverande serös ovarialcancer med BRCA-mutation hade större sannolikhet att dra nytta av behandling med olaparib . I den BRCA-muterade gruppen var median PFS 11,2 månader hos patienter som behandlades med olaparib och 4,3 månader hos dem som fick placebo (HR: 0,18; 95% CI, 0,10-0,31; P < 0,0001). Mediantiden till första efterföljande behandling eller dödsfall (TFST) och mediantiden till andra efterföljande behandling eller dödsfall (TSST) analyserades också och var respektive 15,6 månader (olaparib) jämfört med 6,2 månader (placebo) (HR: 0,33; 95 % KI, 0,22-0,50; P < 0,0001) och 23,8 månader jämfört med 15,2 månader (HR: 0,44; 95 % KI, 0,29-0,67; P = 0,00013) hos patienter med en BRCA-mutation. En slutlig OS-analys efter att 203 (77 %) av de 265 patienterna i studie 19 avlidit efter mer än 5 års uppföljning visade en längre OS för BRCA-muterade patienter som fick underhållsbehandling med olaparib, men skillnaderna mellan grupperna nådde inte statistisk signifikans . Den långsiktiga exponeringen för olaparib var inte förknippad med oväntade säkerhetsrapporter. Effekten av olaparib (300 mg, två gånger dagligen, tablettformulering) som underhållsbehandling har bekräftats ytterligare i studien SOLO 2/ENGOT-Ov21 som omfattade 295 patienter med platinumkänslig, recidiverande BRCA-muterad äggstockscancer, som hade fått minst två linjer av tidigare kemoterapi . Baserat på data från studie 19 och SOLO 2/ENGOT-Ov21-studien anges det i de italienska AIOM-riktlinjerna från 2017 för behandling av äggstockscancer att olaparib kan övervägas efter kemoterapi som underhållsbehandling hos kvinnor med BRCA-mutationer .
Två ytterligare PARP-hämmare kommer snart att finnas tillgängliga: niraparib, som godkändes av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) i november 2017, och rucaparib (EMA:s godkännandeförfarande pågår). Niraparib utvärderades i fas III-studien ENGOT-OV16/NOVA på 553 kvinnor med platinumkänslig, recidiverande äggstockscancer och visade sig förbättra PFS väsentligt och signifikant jämfört med placebo, oavsett förekomst eller avsaknad av BRCA-mutationer i könscellerna eller homologous recombination deficiency (HRD)-status, vilket utökar potentialen för PARP-hämning bortom BRCA-muterade cancerformer . Rucaparib utvärderades också i prövningar där patienterna kategoriserades enligt förekomst eller avsaknad av BRCA-mutationer och HRD-status . I fas III-studien ARIEL 3 förbättrade rucaparib signifikant PFS jämfört med placebo hos patienter med äggstockscancer som hade uppnått ett svar på platinabaserad kemoterapi, oavsett BRCA-mutationsstatus eller HRD-status . Sammantaget ger dessa resultat ytterligare stöd för potentialen hos PARP-hämning vid underhållsbehandling. När det gäller valet av den lämpligaste terapin kommer diagnostiska kompletterande tester och resurstillgång sannolikt att spela en central roll.