Alpha1-antitrypsinbrist

Det finns många ärftliga ämnesomsättningssjukdomar som kan ha en patologisk inverkan på levern. I många fall är leverkomponenten i dessa sjukdomar endast ett epifenomen av en mer generaliserad systemisk sjukdom. Exempel på sådana epifenomen är glykogen- och lipidlagringssjukdomar, där hepatomegali är en manifestation av den underliggande metaboliska defekten, även om levern inte nödvändigtvis är det huvudsakliga målorganet. Det finns dock tre genetiskt betingade sjukdomar där levern kan vara det huvudsakliga målorganet, med manifestationer av akut, subakut eller kronisk sjukdom som kan visa sig tidigt eller senare i livet. Dessa är ärftlig hemokromatos (HH), en viktig sjukdom med järnöverbelastning, Wilsons sjukdom, en genetisk sjukdom med kopparöverbelastning, och alfa1-antitrypsin (α1-AT)-brist, en sjukdom där den normala bearbetningen av ett leverproducerat protein störs i levercellen.

I vissa fall framkallas medvetenheten om dessa tillstånd av en misstanke baserad på ett specifikt kliniskt syndrom. I andra fall måste dessa tillstånd uteslutas när man ställs inför ospecifika leversjukdomsavvikelser, t.ex. förhöjda leverenzymnivåer, hepatomegali eller tidigare odiagnostiserad portal hypertension. När det gäller hemokromatos har tillvägagångssättet för tidig diagnos gått ett steg längre, med en medvetenhet om att markörer för järnöverbelastning kan finnas i serum långt innan leversjukdom har utvecklats. Dessa kapitel kommer att fokusera på diskussioner om dessa tre tillstånd.

Vissa nyckelbegrepp (ruta 1) är gemensamma för alla tre tillstånden och måste betonas från början. För det första, även om erkännandet av ärftlig leversjukdom ofta är en process som utesluter vanligare orsaker (t.ex. virus, alkohol, autoimmunitet), är det viktigt att betona att medvetenheten om de kliniska dragen hos dessa metaboliska leversjukdomar bör främja en proaktiv diagnostisk utvärdering. För det andra kan ärftlig metabolisk leversjukdom visa sig i barndomen eller fördröjas till vuxen ålder och i vissa fall kan den regrediera efter barn- eller ungdomsåren, för att sedan dyka upp igen senare i livet. För det tredje kan den fenotypiska bedömningen av dessa tillstånd i vissa fall kompletteras med en genotypisk bedömning i och med att molekylärdiagnostisk testning har införts. För det fjärde har tillgången till effektiva behandlingar haft en dramatisk inverkan på prognosen för metaboliska leversjukdomar både i barndomen och i vuxen ålder, vilket ytterligare understryker vikten av tidig diagnos. Slutligen, i flera tillstånd (t.ex, α1-AT-brist, Wilsons sjukdom) korrigerar levertransplantation den primära biokemiska avvikelsen i levern och botar effektivt sjukdomen.

Back to Top

Definition

Alpha1-antitrypsin (α1-AT)-brist är en vanlig ärftlig sjukdom som är förknippad med kvarhållande av det leverproducerade proteinet α1-AT i levern och låga nivåer av α1-AT i serum. I den allvarligaste formen av α1-AT-brist består de kliniska dragen av tidigt begynnande emfysem, neonatal hepatit, kronisk hepatit, cirros och hepatocellulärt karcinom. Det fenotypiska uttrycket under hela livet är dock ytterst varierande. Genen för α1-AT finns på kromosom 14, och mutationer vid proteashämmare (PI)-locus leder till ett enda aminosyrabyte (glutaminsyra för lysin 342) som försämrar sekretionen av den muterade genprodukten, vilket leder till retention av α1-AT i hepatocyten och låga nivåer av α1-AT i serum. Eftersom fenotypen uttrycks genom autosomal kodominant nedärvning är varje allel ansvarig för 50 % av den cirkulerande α1-AT-nivån. Ungefär 100 allelvarianter har beskrivits, varav endast några är associerade med leversjukdom. Z-allelen är den mutation som förknippas med maximal brist på α1-AT.

Tillbaka till början

Epidemiologi

Frekvensen av denna patogena PI Z-allel i den amerikanska befolkningen av europeisk härkomst är mellan 0,01 och 0,02, och det homozygota bristtillståndet drabbar 1 på 2 000 till 7 000 av befolkningen. Den största bristen förekommer i PI ZZ-fenotyperna, med indirekta epidemiologiska metoder och mer direkta befolkningsbaserade screeningmetoder som uppskattar att cirka 60 000 personer i USA är homozygota för denna fenotyp. I Skandinavien är frekvensen av Z-allelen betydligt högre, vilket resulterar i en PI ZZ på 1 600 levande födda. PI Z-allelen är begränsad till övervägande del till vita och förekommer sällan hos afroamerikaner eller asiater. Det finns många andra allelkombinationer som kan ha klinisk relevans, inklusive det heterozygota tillståndet MZ och andra kombinationer, såsom PI SZ, som också är förknippade med α1-AT-brist i serum.

Tillbaka till början

Patofysiologi

α1-AT är den dominerande serin-PI:n i blodet, och står för alfa1-toppen på serumproteinelektrofores. α1-AT fungerar genom att hämma vävnadsproteinaser som inkluderar enzymer som neutrofil elastas, kathepsin G och olika andra proteinaser. Detta är ett protein med relativt låg molekylvikt som består av 394 aminosyror och flera kolhydratsidokedjor. α1-AT är också ett akutfasprotein, och dess syntes kan öka betydligt som svar på skada eller inflammation.

Trots sitt namn reagerar α1-AT mycket lättare med neutrofilt elastas än med trypsin, i en interaktion som är ömsesidigt självmordsbenägen och som normalt upprätthåller en adekvat skyddsskärm mot den elastolytiska bördan av neutrofilt elastas. α1-AT-brist förskjuter denna balans till förmån för elastolytisk nedbrytning, vilket oftast manifesteras som emfysem.

Syntesen av α1-AT sker i hepatocytens endoplasmatiska reticulum och genomgår flera komplexa veckningar och infogningar av kolhydratsidokedjor. Genetiska mutationer som är ansvariga för α1-AT-brist kan störa syntesen, exporten från cellen och förmågan att fungera som proteinashämmare.

Z-varianten är resultatet av en enkel punktmutation som leder till att glutaminsyra byts ut mot lysin i position 342. Den resulterande variantens polypeptid är relativt instabil och blir polymeriserad i det endoplasmatiska retikulumet, vilket resulterar i de periodic acid-Schiff (PAS)-positiva globuler som kan ses vid ljusmikroskopi. Endast de α1-AT-varianter som leder till denna typ av polymerisering är förknippade med en funktionsvinstdefekt som leder till levercellsskador. Den sällsynta ”noll”-varianten kännetecknas inte av ackumulering av α1-AT i hepatocyten och är inte förknippad med leverskador.

Däremot förhindrar polymerisering av muterat antitrypsin dess utsöndring från hepatocyten, så att endast cirka 15 % av PI ZZ-antitrypsin utsöndras till plasma. Polymerisering och den sällsynta nollvarianten resulterar båda i en funktionsförlustdefekt, vilket ökar risken för att utveckla emfysem.

Omkring 100 alleliska varianter har beskrivits i α1-AT genlocus, vilket resulterar i en komplex genetisk klassificering baserad på de fenotypiska egenskaperna hos det cirkulerande α1-AT-proteinet. Den vanligaste varianten, PI M, finns hos cirka 95 % av den vita befolkningen i USA och betraktas som den normala varianten som är förknippad med normala serumnivåer av funktionellt α1-AT. Endast cirka 15 alleler (som omfattar brist-, dysfunktionella och nollalleler) är förknippade med leversjukdom, lungsjukdom eller blödningsdiatesi. Bristalleler, såsom PI Z och PI S, kan resultera i minskade nivåer av cirkulerande α1-AT men med helt normalt fungerande proteiner. MM-fenotypen betecknas därför som att den manifesterar en 100-procentig koncentration av cirkulerande α1-AT. Den heterozygota kombinationen MZ ger 50 %, SZ 37,5 % och ZZ 15 % av detta normala MM-värde. Ungefär 95 % av alla α1-AT-bristtillstånd som leder till kliniska manifestationer består av PI ZZ homozygoter. Vissa alleler, såsom S-allelen, antingen i homozygot tillstånd eller associerad med M-allelen, verkar inte vara associerade med de onormalt polymeriserade molekylerna i det endoplasmatiska retikulumet och har inte inkriminerats i utvecklingen av lever- eller lungsjukdom om de inte kombineras med Z-allelen. Produkterna av dessa olika alleler har distinkta egenskaper vid isoelektrisk fokusering, vilket ger ett sätt att specifikt identifiera PI-typerna (se senare, Diagnostik).

Tillbaka till början

Tillstånd och symtom

Sambandet mellan α1-AT-brist och leversjukdom hos barn beskrevs första gången 1969 av Harvey Sharp vid University of Minnesota. Många efterföljande kliniska studier har observerat att förekomsten av leversjukdom vid α1-AT-brist är bimodal och drabbar barn i neonatal ålder eller tidig spädbarnsålder och, mer sällan, vuxna i slutet av medelåldern. I båda dessa grupper är den homozygota formen av α1-AT-brist den underliggande genetiska predeterminanten (tabell 1).

Barn med PI ZZ-brist på alfa1-antitrypsin

En stor del av informationen om den kliniska presentationen av α1-AT-brist i denna population har kommit från erfarenheter i Skandinavien. Två tredjedelar av nyfödda med brist på α1-AT har onormala leverenzymnivåer, och cirka 10 % utvecklar persisterande kolestasier under det första levnadsåret. Många av dessa spädbarn verkar genomgå en spontan remission, och endast cirka 3 % av de ursprungligen diagnostiserade nyfödda utvecklas till fibros eller cirros under barndomen och tonåren. Trots detta har noggrann övervakning visat att många av dessa har ihållande onormala leverenzymnivåer.

Nyfödda med den mest fullt uttryckta formen av sjukdomen visar tecken på akut neonatal hepatit, med en övervägande konjugerad hyperbilirubinemi. Denna gulsot kan kvarstå så länge som 1 år, med tillhörande tecken på defekt tillväxt och följden av malabsorption av fettlösliga vitaminer. Fysiska tecken inkluderar hepatomegali, splenomegali och möjliga tecken på koagulopati.

Vuxna med PI ZZ-brist på alfa1-antitrypsin

De flesta vuxna med PI ZZ α1-AT-brist identifieras genom sina lungsymptom och uppvisar tecken och symtom på kronisk obstruktiv lungsjukdom, med emfysem som utvecklas hos cirka 80 % till 100 % av individerna med denna fenotyp. Detta tillstånd förvärras ofta av cigarettrökning. Emphysem i samband med α1-AT-brist har distinkta kännetecken, bland annat tidig debut (under det fjärde eller femte decenniet i livet), övervägande engagemang av lungbaserna och panacinar patologi. Däremot är individer med α1-AT-tillräckligt emfysem äldre, med övervägande apikalt och centrilobulärt emfysem.

Förekomsten av associerad leversjukdom har troligen underskattats, men 10-40 % av dessa vuxna kan ha tecken på cirros. Risken för cirros blir högre med stigande ålder, särskilt hos män. I dessa fall bör en man äldre än 50 år med tecken på cirros, portal hypertension eller hepatocellulärt karcinom utan underliggande predisponerande orsak väcka misstanke om en underliggande metabolisk defekt som hemokromatos eller α1-AT-brist. Leversjukdomens egenskaper tycks vara snabbt progressiva när de diagnostiseras i detta skede, med hög sannolikhet för död inom fyra år efter identifiering av leversjukdom.

Heterozygot alfa1-antitrypsinbrist

Ett antal studier har hävdat en roll för en enskild mutantallel i utvecklingen av s.k. kryptogen leversjukdom hos vuxna. Eftersom många av dessa heterozygota tillstånd är associerade med intermediär α1-AT-brist kommer det att bli nödvändigt att genomföra prospektiva studier för att utvärdera de patofysiologiska konsekvenserna av det heterozygota tillståndet. På det pediatriska området finns det inga indikationer på några betydande långsiktiga konsekvenser av heterozygot α1-AT-brist. Hos vuxna har det dock föreslagits att förekomsten av en enda Z-allel kan öka mottagligheten eller verka synergistiskt med andra riskfaktorer för leversjukdom. Dessa associerade tillstånd omfattar kronisk virushepatit, alkoholisk leversjukdom och icke-alkoholisk steatohepatit. Många av dessa synergistiska tillstånd kan vara förknippade med ett inflammatoriskt svar, vilket leder till ytterligare defekter i α1-AT-polymerisering och nedbrytning inom hepatocyten.

Tillbaka till början

Diagnos

α1-AT-brist är ett exempel på en ärftlig metabolisk sjukdom där definitionen av fenotypen också definierar genotypen (ruta 2). Bestämning av α1-AT-serumnivån genom kvantitativ immunoprecipitering är otillräckligt bevis för diagnosen α1-AT-brist. Detta beror på att serumnivåerna kan vara falskt förhöjda till följd av detta proteins särskilt robusta akutfasrespons. Därför måste bestämning av den kvantitativa nivån av α1-AT kombineras med fenotypisk analys. Denna definierar fenotypen hos de varierande PI-proteinerna i serum och utförs genom isoelektrisk fokusering. Patienter med den allvarligaste formen av brist har en allelvariant som migrerar till en högre isoelektrisk punkt och kan definieras som PI ZZ-fenotyper, och därför genom inferens som PI ZZ-genotyper. Tolkningen av de elektroforetiska mönstren vid isoelektrisk fokusering kommer att fastställa homozygot eller heterozygot tillstånd och kommer att definiera de specifika mutantallelerna baserat på deras relativa position mellan anod och katod. Slutligen har de molekylärgenetiska verktygen för att definiera defekten i den nukleotidkodande sekvensen för var och en av de defekta allelerna utvecklats för befolkningsstudier men är för närvarande inte rutinmässigt tillgängliga i diagnostiska laboratorier.

Epidemiologiska överväganden har fastställt en tröskelmängd α1-AT som är nödvändig för att skydda lungan från emfysem. Denna skyddande tröskelnivå är 80 mg/dL genom radiell diffusion och 11 μM när den refereras till funktionell elastasaktivitet (normalvärden, 150-350 mg/dL respektive 20-53 μM). Hos PI ZZ-individer klustrar serumnivåerna av α1-AT kring ett medelvärde på cirka 6 μM.

American Thoracic Society och European Respiratory Society har gett riktlinjer som rekommenderar testning för α1-AT-brist i följande fall: (1) tidigt insjuknande av emfysem (yngre än 45 år), (2) emfysem i avsaknad av en erkänd riskfaktor, (3) emfysem med framträdande basilar hyperlucency, (4) oförklarlig leversjukdom, (5) nekrotiserande pannikulit, (6) antiproteinas 3-positiv vaskulit (C-ANCA-positiv vaskulit), (7) familjehistoria av något av följande: (7) bronkiektasi utan uppenbar orsak.

I patienter med manifestationer av leversjukdom är leverbiopsi för ljusmikroskopi och histokemi och eventuellt elektronmikroskopi värdefullt för att stadieindelägga leversjukdom och för identifiering av PAS-positiva-diastasresistenta globuler inom hepatocyterna. Hos nyfödda barn kan globulerna vara otydliga och dåligt utvecklade, men de ökar med stigande ålder. Särskilt hos vuxna patienter kan de vara förknippade med portal och periportal inflammation. Bekräftelse av globulernas karaktär kan ges genom immunohistokemiska tekniker med användning av immunoperoxidas kopplat till α1-AT-antikropp. Slutligen kan dessa globulers placering i det endoplasmatiska retikulumet bekräftas med hjälp av elektronmikroskopi.

Tillbaka till början

Behandling

Vid avancerad och dekompenserande leversjukdom är den enda tillgängliga metoden ortotopisk levertransplantation (OLT). Detta är den vanligaste ärftliga sjukdomen som leder till levertransplantation hos barn. Liksom vid Wilsons sjukdom är utfallet av OLT extremt bra, och utbytet av levern ger mottagaren donatorns α1-AT-fenotyp.

Nyare metoder som kan ha en inverkan på utsöndringen av α1-AT från hepatocyten kan visa sig vara till hjälp, men dessa befinner sig i det experimentella utvecklingsstadiet. Slutligen, även om övervägande av genterapi i slutändan kan ge den mest hoppfulla metoden för α1-AT-brist, måste detta uppnås med avlägsnande av den avvikande muterade genen, vilket kommer att utgöra en avsevärd utmaning.

För att α1-AT-brist är förknippad med varierande fenotypiskt uttryck är det rimligt att ge råd till patienterna med avseende på alla andra möjliga källor till leverskador, t.ex. alkoholmissbruk. Ett liknande tillvägagångssätt har antagits för dem med lungskador – rådgivning till patienterna om de skadliga effekterna av rökning.

Augmenteringsterapi avser exogen infusion av renad poolad human plasma α1-AT. Den kan ges veckovis, varannan vecka eller månadsvis. Även om detta har blivit huvuddelen av den specifika terapin vid α1-AT-brist med emfysem, erbjuder tekniken ingen betydande hjälp för att förbättra leverskadan. Studier har visat att augmentation kan minska antalet lunginfektioner, bromsa nedgångstakten i lungfunktionen, minska dödligheten och minska förlusten av lungvävnad enligt datortomografi (CT).

Tillbaka till början