Aplastisk anemi

Vad varje läkare behöver veta:

Bakgrund

Aplastisk anemi (AA) kan vara ärftlig eller förvärvad. Ärftliga former uppträder vanligen under livets första decennium, men kan i sällsynta fall manifestera sig i vuxen ålder. Dessa två former bör särskiljas tidigt i patientens förlopp.

Förvärvad aplastisk anemi, som är ämnet för detta kapitel, är en potentiellt dödlig benmärgssjukdom som kännetecknas av pancytopeni och en hypocellulär benmärg. De flesta fall beror på en autoimmunmedierad immunologisk attack mot benmärgens stam-/progenitorceller. Aplastisk anemi är vanligare hos barn och unga vuxna men kan förekomma i alla åldersgrupper. Även om alla patienter uppvisar cytopenier och en hypocellulär benmärg är det graden av pancytopeni som påverkar överlevnaden mest.

Aplastisk anemi karakteriseras som icke-svår (nSAA), svår (SAA) eller mycket svår (vSAA) beroende på djupet av pancytopeni. SAA och vSAA har en hög dödlighet om de inte behandlas på lämpligt sätt. NSAA är vanligtvis inte livshotande och kräver kanske ingen behandling.

Hypocellulär benmärg (mindre än 25 % cellularitet) och minst två av följande tre blodvärden:

– Absolut neutrofilantal mindre än 0.5 x 109/L

– Absolut antal retikulocyter mindre än 60 k/mm3

– Antal trombocyter mindre än 20 x 109/L

VSAA

Samma som SAA förutom att det absoluta antalet neutrofila granulocyter är mindre än 0,2 x 109/L.

NSAA

Hypocellulära cytopenier i benmärg och perifert blod som inte uppfyller kriterierna för SAA.

Etiologi och behandling

Förvärvad aplastisk anemi kan ibland spåras till en tydlig utlösande faktor som hepatit (nästan alltid seronegativ hepatit), droger, toxiner (bensen) eller graviditet, men den överväldigande majoriteten av fallen är idiopatiska.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) från en matchad syskondonator förblir den bästa behandlingen för barn och unga vuxna (ålder under 30 år) med SAA eller vSAA. Benmärgskällan av stamceller anses vara bäst vid aplastisk anemi. Immunosuppressiv behandling (vanligen antithymocytglobulin och ciklosporin) är den bästa behandlingen för äldre personer (vanligen över 40 år) och för dem som inte har en matchad syskondonator.

Alternativa donortransplantationer (obesläktade och missmatchade donatorer) är vanligen reserverade för SAA- och vSAA-patienter som inte har svarat på den immunosuppressiva behandlingen först.

Är du säker på att din patient har aplastisk anemi? Vad ska du förvänta dig att hitta?

Den differentiella behandlingen av pancytopeni är bred, men den differentiella behandlingen av pancytopeni med hypocellulär märg är mer begränsad (se nedan). Det är viktigt att inse att benmärgens cellularitet normalt minskar med åldern. En grov uppskattning av vad som utgör normal cellularitet kan beräknas genom att subtrahera patientens ålder från 100. En 25-årig patient bör alltså ha 75 % cellulär benmärg, medan en 60-årig patient förväntas ha 40 % cellulär benmärg. Att ställa diagnosen förvärvad aplastisk anemi hos en 80-åring kan därför vara en utmaning.

Biopsiprovets tillräcklighet kan också förvirra diagnosen. Subkortikalt ben är vanligtvis mindre cellulärt; därför är det absolut nödvändigt att ha minst en kärnbiopsi på 1-2 cm för att fastställa diagnosen aplastisk anemi.

Aplastisk anemi kan uppvisa följande tecken och symtom:

Mättnad
Dyspné vid ansträngning
Lätta blåmärken och blödningar (t.ex. epistaxis, tandköttsblödning, kraftiga menstruationer, subkonjunktivala blödningar, melena osv.)
Petechier (oftast i munnen eller på pretibialregionen)
Pallor
Huvudvärk
Fiber på grund av infektion

Var försiktig med andra tillstånd som kan efterlikna aplastisk anemi:

Den differentiella diagnosen av aplastisk anemi omfattar:

Myelodysplastiska syndrom (MDS)

MDS har vanligen en hypercellulär benmärg, men cirka 15 % av fallen har en hypocellulär benmärg. Detta kallas ofta för hypoplastiskt MDS (hMDS) i litteraturen. MDS är vanligare hos äldre patienter (medianålder ~60 år) men kan förekomma i alla åldrar.

Large granular lymphocyte leukemia (LGL)

LGL är en störning av klonala T-celler som kan visa sig med pancytopeni och kan vara svår att särskilja från idiopatisk aplastisk anemi. Benmärgen är ofta involverad med interstitiella lymfocytära infiltrat. LGL diagnostiseras bäst genom flödescytometri från det perifera blodet (i motsats till benmärgen). Det finns också vanligtvis en medverkan i mjälten, vilket skiljer sig från AA. T-cellsgenomföringar kan också hjälpa till att ställa denna diagnos.

Paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH)

PNH är en klonal hematopoietisk stamcellssjukdom som kan visa sig med pancytopeni.

Förmda syndrom med ärftlig benmärgssvikt (dvs. Fanconi-anemi, dyskeratosis congenita och Shwachman-Diamond-syndromet)

Dessa sjukdomar uppträder vanligen under livets första decennium, men i sällsynta fall kan de uppträda i vuxen ålder. Specifika tester finns tillgängliga för att utesluta dessa sjukdomar.

Vilka individer löper störst risk att utveckla aplastisk anemi:

Förvärvad aplastisk anemi är extremt sällsynt. Den uppskattade incidensen är två till fem per miljon personer i USA. Sjukdomen är vanligast mellan 15 och 30 års ålder, men en andra topp inträffar efter 60 års ålder. Miljögifter som insektsmedel och bensen kan öka risken något för att utveckla benmärgssvikt, och vissa mediciner (t.ex. mediciner mot kramper) kan sällan leda till aplastisk anemi. Barn och unga vuxna som utvecklar icke-A till -G (seronegativ) hepatit löper ökad risk att utveckla aplastisk anemi. Faktum är att upp till 20 % av de patienter som får en levertransplantation för seronegativ hepatit kommer att utveckla aplastisk anemi, vanligtvis 1,5 till 3 år senare.

Vilka laboratorieundersökningar bör du beställa för att hjälpa till att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

Komplett blodstatus med leukocytdifferentiell

Detta kommer att visa på pancytopeni. Typiskt är att förhållandet mellan neutrofiler och lymfocyter (normalt 3 till 4:1) är inverterat. Närvaron av nukleerade röda blodkroppar, blaster eller dysplastiskt utseende av neutrofiler är atypisk och bör väcka misstanke om MDS eller leukemi.

Retikulocytantal

Absolut eller korrigerat retikulocytantal är alltid lågt vid aplastisk anemi.

Biokemisk profil och laktatdehydrogenas

Markant förhöjt bilirubin och transaminaser bör väcka misstanke om hepatit/aplasisyndrom. Milda förhöjningar av laktatdehydrogenas (LDH) (en och en halv till två gånger den övre normalgränsen) kan tyda på förekomsten av en liten till måttligt stor klon av paroxysmal nattlig hemoglobinuri (PNH).

Flödescytometri av perifert blod för att upptäcka celler som saknar glykosylfosfatidyl-inositolförankrade proteiner

Missbruk av glykosylfosfatidyl-inositolförankrade proteiner (GPI-AP) är ett kännetecken för PNH; små till måttliga populationer av GPI-AP-missbrukade celler (vanligen 0,1 till 15 %) kan dock påträffas vid diagnosen hos upp till 70 % av patienter med förvärvad aplastisk anemi. Att hitta en PNH-klon hos patienter med aplastisk anemi kan vara till hjälp för att utesluta medfödda former av sjukdomen. Det är viktigt att beställa testet på både röda blodkroppar och granulocyter. PNH flödescytometri på granulocyter är mycket känsligare, särskilt hos patienter som har fått blodtransfusioner.

Screening av Fanconi-anemi på perifert blod

Ökat kromosombrott som svar på klastogena medel (diepoxybutan eller mitomycin C) är diagnostiskt för Fanconi-anemi. Patienter med förvärvad aplastisk anemi uppvisar ingen ökning av kromosombrott. Patienter med vSAA har ibland inte tillräckligt med celler för att utföra denna analys.

Benenmärgsaspirat, biopsi, järnfärgning och flödescytometri

En hypocellulär benmärgsbiopsi krävs för diagnos av aplastisk anemi. Cellulariteten kan dock vara fläckvis. Spikuler från ett aspirat kan vara förvånansvärt cellulära trots övergripande hypocellularitet i märgen, eftersom vissa patienter har kvarvarande fickor med pågående hematopoesi. Därför är en kärnbiopsi på 1-2 cm nödvändig för att bedöma cellulariteten.

Mild dyserytropoesi är inte ovanligt vid aplastisk anemi, särskilt i fall med samtidiga små till måttligt stora PNH-populationer; närvaron av en liten procentandel myeloida blaster eller dysplastiska drag i de myeloida eller megakaryocytära linjerna gynnar dock en diagnos av hMDS. Det färgbara järnet är vanligen förhöjt, men förekomsten av ökade ringformade sideroblaster talar för en diagnos av MDS. Procentandelen CD34+ progenitorceller i benmärgsaspirat kan vara användbar för att skilja mellan aplastisk anemi och MDS. Procentandelen CD34+-celler är markant minskad vid aplastisk anemi (vanligen mindre än 0,2 %) och normal eller förhöjd (mer än 0,5 %) vid MDS. Upprepade benmärgsutredningar kan krävas på specialiserade centra för att göra kompletterande tester och fastställa diagnosen med säkerhet.

Karyotypering av benmärgen (cytogenetik) och fluorescens in situ-hybridisering för att utesluta MDS

Abnormala cytogenetiska studier i samband med hypocellulär benmärg tyder på diagnosen hMDS (de novo eller MDS som utvecklas från aplastisk anemi). Den vanligaste och sämsta prognostiska cytogenetiska avvikelsen som utvecklas från aplastisk anemi är monosomi 7. Trisomi 8- och 13q-avvikelser har en mer gynnsam prognos och svarar ibland på immunosuppressiv behandling.

Somatiska mutationsundersökningar har utförts i samband med retrospektiva översikter och enstaka prospektiva kliniska prövningar. Denna testning är för närvarande inte standardbehandling vid SAA men är ett forskningsområde under utveckling när vi lär oss hur vi ska använda denna testmodalitet. Dessa paneler skickas oftare i samband med förväntad MDS där bevis för mutationer i någon inställning anses vara diagnostiska för MDS.

Vilka avbildningsundersökningar (om några) är till hjälp för att ställa eller utesluta diagnosen aplastisk anemi?

Avbildningsstudier är inte rutinmässigt nödvändiga för att fastställa diagnosen aplastisk anemi.

Om du bestämmer dig för att patienten har aplastisk anemi, vilka behandlingar ska du då inleda omedelbart?

Patienter som diagnostiseras med SAA kommer att ha betydande krav på stödjande vård. En individs krav på understödjande vård kommer att bero på symtomens svårighetsgrad och graden av pancytopeni. Patienter med allvarlig cytopeni kräver akut stöd med blodprodukter, t.ex. packade röda blodkroppar för att korrigera eller undvika kardiopulmonella komplikationer. Målet med trombocytbehandling bör vara att upprätthålla ett antal blodplättar för att förhindra spontana blödningar. Blodprodukter bör bestrålas för att förhindra transfusionsassocierad graft-versus-host-sjukdom (GVHD) hos patienter som kan gå vidare till transplantation. Blodprodukter bör också filtreras för att minska förekomsten av virusinfektioner och förhindra alloimmunisering. Transfusioner från familjemedlemmar bör undvikas för att minska sensibiliseringen hos potentiella benmärgsdonatorer.

Mer definitiva terapier?

Valet av initial definitiv behandling beror på patientens ålder. HSCT är potentiellt botande. Detta bör vara förstahandsvalet för patienter under 30 år med SAA som har en känd HLA-matchad benmärgstransplantation (BMT) från en syskondonator. En fördel med detta tillvägagångssätt är inledningsvis en markant minskning av både risken för återfall och utvecklingen av sena klonsjukdomar som MDS/AML eller PNH. Majoriteten av patienterna kommer dock inte att ha en HLA-matchad syskondonator.

Resultaten av HSCT från en obesläktad donator eller mismatchad donator förbättras, men för närvarande bör obesläktad och mismatchad HSCT reserveras för SAA-patienter som inte svarar på eller får återfall efter immunosuppressiv behandling. Det bör noteras att det finns möjlighet till autolog återhämtning efter HSCT för AA.

Immunosuppressiv terapi (IST) med antithymocytglobulin och ciklosporin (ATG/CsA) (och i vissa fall kombinerat med eltrombopag) är första linjens terapi för patienter med SAA som är över 30 år, saknar HLA-matchade syskondonatorer eller inte är HSCT-kandidater av andra skäl. Svarsfrekvensen efter ATG/CsA är 60-70 % med en sannolikhet för överlevnad efter 5 år mellan 60 och 85 %. Upp till 40 % av patienterna får dock återfall efter IST. Det finns också en förekomst av sekundära klonsjukdomar. Efter 5 år kommer 10 till 15 % av patienterna att utveckla MDS eller PNH. Den vanligaste kromosomala avvikelsen som uppstår vid aplastisk anemi är monosomi 7.

Högdos cyklofosfamid (CY) är en annan terapi som är väl etablerad som en effektiv behandling för patienter med SAA. Högdos CY ges i en dos av 50 mg/kg/dag i 4 dagar. Svarsfrekvensen efter högdos CY är 70 % och det verkar finnas en något lägre risk för återfall och sekundära klonsjukdomar, men detta har inte bevisats i en randomiserad kontrollerad studie. Hög CY är mindre effektivt för patienter med refraktär SAA, men cirka 25 % av patienterna svarar fortfarande med varaktiga hematopoietiska remissioner.

Det finns dessutom ett enda nytt läkemedel godkänt för recidiverande SAA under de senaste 30 åren: eltrombopag. Tyvärr har detta läkemedel begränsningar. Det finns endast en svarsfrekvens på 20 % (med hjälp av traditionella svarskriterier) och även hos responders kvarstår associationen med återfall och sekundär klonsjukdom som liknar IST. Detta är för närvarande ett alternativ för patienter där HSCT kanske inte är möjligt för att försöka minska djupet av cytopenier. I en nyligen publicerad prospektiv studie har det lagts till i behandlingsnaiva patienter. Tillägget av eltrombopag kan öka svaret med ~10 %, men det finns fortfarande en oro för klonal utveckling.

Vilka andra terapier är användbara för att minska komplikationer?

Svamp- och bakterieinfektioner är den främsta dödsorsaken hos patienter med SAA. Det finns inget standardiserat tillvägagångssätt för antibiotikabehandling men neutropeniska försiktighetsåtgärder bör införas hos patienter med ett absolut neutrofilantal (ANC) på mindre än 500. Det är absolut nödvändigt att vara vaksam och proaktivt förskriva kliniskt lämpliga antibiotika, antivirala läkemedel och antimykotika till dessa patienter. Den första febern bör behandlas empiriskt med bredspektrumantibiotika och sedan skräddarsys enligt odlingsdata. Den andra febern är ofta svamp och bör återigen behandlas empiriskt med bredspektrumantifunger, inklusive täckning för Aspergillus.

Användningen av hematopoietiska tillväxtfaktorer för att stödja blodvärden är av begränsat värde hos dessa patienter, utom möjligen administrering av G-CSF (granulocytkolonistimulerande faktor) i ett försök att stimulera ett neutrofilt svar vid förekomst av allvarlig infektion.

ATG kan orsaka serumsjuka. För att minska förekomsten av detta bör metylprednisolon 1mg/kg administreras tillsammans med ATG och sedan fortsätter steroiderna och trappas av under de efterföljande 1-2 månaderna så snabbt som patientens symtom tillåter.

Vad ska du berätta för patienten och familjen om prognos?

Mortalitetsrisken vid AA korrelerar bäst med de perifera blodvärdena.

Patienter med vSAA och SAA löper störst risk om de inte behandlas snabbt. Mortaliteten hos dessa patienter (vSAA och SAA) kan närma sig 50 % under det första året utan behandling.

NSAA är sällan livshotande och kräver i vissa fall ingen behandling. Som vägledning kan patienterna förvänta sig att en tredjedel av patienterna med NSAA förbättras spontant, en tredjedel fortsätter med cytopenier i NSAA-området och en tredjedel utvecklas till SAA med tiden.

Patienter som är refraktära mot terapi kan utveckla komplikationer relaterade till transfusionell järnöverbelastning. Progression till MDS, leukemi och PNH kan också vara livshotande hos en undergrupp av patienter.

Vad händer om scenarier.

Vad händer om min patient med förvärvad SAA inte svarar på IST? Hur länge ska jag vänta på ett svar?

De flesta patienter som kommer att svara på ATG/CsA gör det inom 6 till 12 veckor efter behandlingen, även om det för vissa sällsynta patienter kan ta upp till 4 till 6 månader att visa ett svar. Om en patient alltså inte visar tecken på respons 3-4 månader efter ATG/CsA är det dags att börja överväga alternativa behandlingar. Tiden till respons är ännu långsammare efter högdos CY. Mediantiden till neutrofil respons är 2 månader; mediantiden till oberoende av trombocyttransfusioner och röda blodkroppar är 6 respektive 8 månader.

Håll i minnet att det kan ta upp till 3 månader att hitta en alternativ benmärgsdonator via registret; därför bör preliminära typningsresultat skickas in så tidigt som möjligt om man överväger en matchad obesläktad donator HSCT. Chansen att hitta en donator i registret kan vara så hög som 60 % för kaukasier av europeisk härkomst, men är mindre än 10 % för afroamerikaner och andra minoritetsgrupper. Alternativa donatorer, t.ex. mismatchade donatorer, blir allt vanligare och dessa kan lättare hittas eftersom de ofta är familjemedlemmar, t.ex. föräldrar eller syskon.

Hur justerar jag ciklosporindosen?

Dosen av ciklosporin bör justeras baserat på trågnivåer i blodet och toxicitet. Cyklosporin doseras vanligtvis var 12:e timme. Vid kontroll av nivåerna ska patienten instrueras att inte ta morgondosen förrän efter att blodnivån har tagits. Målsatta trågnivåer är 200 till 300 ng/ml i minst 6 månader, så länge patienten tolererar läkemedlet och svarar på behandlingen. Det är inte ovanligt att se milda avvikelser i transaminaser och en ökning av kreatininnivån hos patienter som står på ciklosporin. Milda skakningar, hypertoni, gingival hyperplasi, gastrointestinala störningar och hirsutism är också vanliga biverkningar.

När ska jag sluta/trappa upp cyklosporin?

Om det inte finns något svar på cyklosporin efter 4 till 6 månaders terapeutiska nivåer ska läkemedlet stoppas och andra behandlingsalternativ bör övervägas. Om patienten svarar på IST bör dock ciklosporin bibehållas i minst 6 till 12 månader. Vid den tidpunkten bör läkemedlet minskas (ungefär 25 % var 1-2:e månad). Om de perifera blodvärdena förblir stabila kan läkemedlet så småningom avbrytas. Om räknevärdena sjunker ska dosen ökas och bibehållas på de lägsta nivåerna som upprätthåller transfusionsoberoende.

Hur blir det om min patient får återfall efter ett initialt svar på immunosuppressiv behandling?

Optioner inkluderar benmärgstransplantation för potentiell bot eller retreatment med immunosuppression.

Svarsfrekvensen för retreatment med ATG/CsA är lägre än hos behandlingsnaiva patienter – ungefär 30 till 40 %. Hos patienter med en matchad syskondonator som väljer att prova immunosuppressiv behandling först bör HSCT starkt övervägas om patienten är vid god hälsa. Alternativ donortransplantation bör också starkt övervägas vid tidpunkten för återfall hos dem som saknar en matchad donator men som i övrigt är vid god hälsa och lämpliga för transplantation.

Patofysiologi

Aplastisk anemi kan vara ärftlig eller förvärvad. Ärftliga former kan bero på DNA-reparationsfel (Fanconi-anemi), onormalt korta telomerer (dyskeratosis congenita) eller avvikelser i den ribosomala biogenesen (Shwachman-Diamond syndrom). Förvärvade former av aplastisk anemi är oftast resultatet av en autoimmun attack riktad mot hematopoietiska stam-/progenitorceller.

Immunattacken riktas i första hand av cytotoxiska T-celler som riktar sig mot hematopoietiska stamceller (CD34-positiva celler) och orsakar apoptos som leder till hematopoietiskt misslyckande. Det är fortfarande oklart vilket antigen som T-cellerna riktar sig mot. Det verkar dock finnas en roll för antigenigenigenkänning, eftersom HLA-DR2 överuttrycks bland patienter med SAA och dess närvaro predicerar ett bättre svar på IST.

Vilka andra kliniska manifestationer kan hjälpa mig att diagnostisera aplastisk anemi?

Historia

Fråga patienten om exponeringar och gå igenom läkemedelshistoriken noggrant
Fråga patienten om det finns en familjehistoria av cytopenier, fysiska anomalier eller lungfibros. En familjehistoria med andra bloddyskrasier och/eller lungfibros kan tyda på en ärftlig sjukdom med fel på benmärgen
Fråga patienten om han/hon har fått tidigare blodvärden kontrollerade för att avgöra hur länge han/hon kan ha haft detta innan det utvecklades till SAA

Fysisk undersökning

Se efter tecken på blekhet i konjunktiva och nagelbäddar
Petechier kan ses i pretibialregionen eller på den bakre delen av svalget
Splenomegali är ovanligt
Viktminskning, lymfadenopati, feber eller andra systemiska besvär är ovanliga hos AA
Leta efter tecken på ärftliga störningar av benmärgssvikt (kortväxthet, hud- och nagelavvikelser, tidigt grått hår, saknade eller onormala fingrar eller andra fysiska anomalier.)

Vilka andra kompletterande laboratorieundersökningar kan beställas?

Telomerlängd genom flow/fluorescens in situ-hybridisering (Flow-FISH) om dyskeratosis congenita misstänks.

HLA-typning.