APRV för ARDS: komplexiteten hos en metod och hur den påverkar även de bästa studierna

APRV är en metod för mekanisk ventilation som har skapat tillräckligt mycket kontroverser för att ge upphov till ett krig. En stor utmaning har varit bristen på randomiserade kontrollstudier om tillämpningen av APRV hos patienter med ARDS. Alla redan existerande uppgifter tog inte upp den fråga för vilken APRV förespråkades, det vill säga om APRV bör användas som första mekaniska ventilationsmetod för patienter med ARDS. Flera rapporter och studier på djur och människor har inte bidragit till att besvara denna fråga. Det finns inte bara ett fåtal högkvalitativa studier på människor, utan också en brist på konsekvens när det gäller hur APRV tillämpas (1,2).

Nyligen publicerade Zhou och medarbetare (3), kanske det bästa (och första) beviset, om användning av APRV på patienter med ARDS. De studerade 138 patienter med diagnosen ARDS och randomiserade dem inom 48 timmar till konventionell ventilation med låg tidalvolym (LTV) med en strategi för lågt positivt end-expiratoriskt tryck (PEEP) jämfört med APRV med ett tydligt definierat genomförandeprotokoll. Studiens metoder är transparenta och tydligt rapporterade. Deras primära resultat, ventilatorfria dagar, var median 19 dagar (IQR 8-22 dagar) i APRV-gruppen jämfört med 2 dagar (IQR 0-15 dagar) i LTV-gruppen. Detta, tillsammans med flera relevanta sekundära resultat (bättre följsamhet i andningssystemet, förbättrat gasutbyte, färre dagar på intensivvårdsavdelningen) skulle få det att låta som en fullträff: vissa kommer att kalla det en home run.

Vi berömmer dr Zhou och kollegor (3) för deras arbete, eftersom detta är den typ av forskning som hjälper oss att föra fältet framåt. Kliniker tolkar ofta en positiv studie som en bekräftelse på en behandlings effektivitet och ändamålsenlighet. Denna ledare har dock till uppgift att dissekera denna studie i samband med aktuell tillgänglig litteratur, fysiologiska problem och tekniska frågor. Detta är viktigt eftersom vi måste använda de bästa tillgängliga bevisen, tagna i rätt sammanhang, för att fatta våra kliniska beslut.

Extern validitet

Studien av Zhou et al. (3) är en effektstudie som genomfördes vid ett enda center, där teamet utbildades i användningen av APRV och följde ett detaljerat protokoll. Studien hade god effekt för att nå det primära resultatet. Resultaten visar en imponerande skillnad i medianantalet dagar utan mekanisk ventilation. LTV-gruppens dagar i respirator (15 dagar) och ventilatorfria dagar (2 dagar) var sämre än de som rapporterats i flera stora ARDS-studier (tabell 1). Varför skulle detta vara fallet? Det finns tre viktiga faktorer som kan ha påverkat längden på den mekaniska ventilationen:

• Den studerade populationen hade en högre andel (58-69 %) ARDS av extrapulmonella orsaker (sepsis, pankreatit, trauma och kirurgi) jämfört med andra nyligen genomförda studier om ARDS (8,9). Även om pulmonella respektive extrapulmonella orsaker till ARDS inte har visat sig påverka mortaliteten (4,10) kan svaret på positivt tryck och ventilationsstrategier vara ganska olika beroende på orsaken, och denna fråga måste fortfarande studeras prospektivt (11). Detta är viktigt på grund av det relativt lilla antalet patienter i denna studie. Även med randomisering var grupperna obalanserade i vissa baslinjevariabler som kan ha påverkat de primära och sekundära resultaten. LTV-gruppen hade till exempel en högre förekomst av lunginflammation som orsak till ARDS tillsammans med fler samsjukligheter (KOL, njurdysfunktion och malignitet), och en högre andel av dessa patienter stod på vasopressorer (68,7 % jämfört med 56,3 %). Förekomsten av redan existerande tillstånd, chock och olika etiologier kan givetvis påverka utfallet av en mekanisk ventilationsstrategi.
• Den framgångsrika extubationsfrekvensen i LTV-gruppen var låg, 38,8 % (dvs. >60 % av patienterna blev re-intuberade!). Misslyckad extubation definierades inte i manuskriptet. Om man utgår från den klassiska definitionen av misslyckad extubation (behov av återintubation inom 48-72 timmar efter extubation) verkar en misslyckad extubation på 60 % mycket hög jämfört med det genomsnitt som rapporterats i andra studier (15 %). Misslyckad extubation är förknippad med ökad dödlighet, fler ventilatordagar och längre vistelsetid på intensivvårdsavdelningen/sjukhuset (12). Förekomsten av trakeostomi i LTV-gruppen (29,9 %) var högre än de 13 % som rapporterades i Lung Safe-studien (8), vilket var jämförbart med 12,7 % för APRV-gruppen. Intressant nog var de kriterier som studiegruppen använde för att utföra en trakeostomi relaterade till luftvägsgenomgång, mentalt status eller läkarens förväntningar på förlängd MV. Misslyckad avvänjning eller förlängd mekanisk ventilation, den vanligaste orsaken till trakeostomi vid ARDS, anges inte.
• Sedationen på LTV-gruppen titrerades inte av andningsterapeuterna som den gjorde för APRV-gruppen, vilket potentiellt skapar en behandlingsbias. LTV-gruppen hade ett signifikant högre behov av sedering jämfört med APRV-gruppen, i motsats till en tidigare studie som visade en tendens till ökat sederingsbehov för patienter som behandlades med APRV (13). Sedering är naturligtvis en annan viktig variabel som är förknippad med förlängd mekanisk ventilation. Sederingsdjupet och sederingsprotokollen är förknippade med resultaten av mekanisk ventilation. Hur mycket, är ännu inte fastställt, men olika sederingsrutiner kan införa oidentifierad bias (14-16). Ännu viktigare är att andningsterapeuter, åtminstone i USA, inte titrerar analgetika och sedativa medel. Vi berömmer Zhou et al. (3) för deras andningsterapeuters avancerade utbildning och privilegiering.

Tabell 1 Jämförelse av utfall
Fullständig tabell

Därmed bör resultaten av den här studien tas med försiktighet innan de generaliseras till vår patientpopulation och kliniska praxis. Det är en effektstudie på ett enda center, med en liten studiepopulation och ett mycket strikt forskningsprotokoll. Ur vetenskaplig synvinkel behöver denna studie replikeras i större populationer och på fler centra innan APRV kan betraktas som vårdstandard.

Ventilatorprestanda

När det gäller ventilatorprestanda är detta ett stort område där APRV-entusiasten måste vara försiktig. Zhou et al. (3) använde en PB 840 för att leverera Medtronics version av APRV. Den här respiratorn har några särskilda problem som vi måste ta hänsyn till. Författarna mätte noggrant och på lämpligt sätt den statiska följsamheten och motståndet och använde detta för att beräkna tidskonstanten. De ställde inledningsvis in Tlow till 1-1,5 gånger tidskonstanten. Därefter justerade de Tlow för att uppnå ett avslutande toppexpiratoriskt flödesflöde på ≥50 %. De tekniska frågorna är följande: (I) PB 840 mäter inte det expiratoriska toppflödet eller det expiratoriska slutflödet (terminalflödet) under BiLevel-ventilation, vilket innebär att beräkningarna måste göras genom att försöka läsa av det expiratoriska toppflödet och det expiratoriska slutflödet på ventilatorskärmen, vilket är svårt och lätt kan leda till fel. (II) PB840 har en synkroniseringsfunktion som synkroniserar övergången från Phigh till Plow med den expiratoriska fasen av ett spontant andetag (om det finns) som inträffar i slutet av Thigh. Detta leder till en varierande Tlow trots att Tlow är förinställd (dvs. synkroniseringsfunktionen åsidosätter inställningen). Detta fenomen beskrevs i en studie av BiLevel-läget på ventilatorn PB 84 (17). I studien noterades att ventilatorn PB 840 är utformad för att cykla obligatoriska andetag (dvs. Phigh, Thigh) tidigt om en spontan utandning upptäcks i ett synkroniseringsfönster i slutet av Thigh. Därför var de faktiska Tlow-värdena (under simulerad ventilation av en ARDS-patient med spontana utandningsansträngningar) inte de som ställdes in i ventilatorns inställningar. Innebörden är att användningen av mycket korta värden för Tlow gjorde genereringen av total PEEP oförutsägbar. Tidalvolymerna var för stora (i genomsnitt 12,4 ml/kg) och total PEEP kunde inte kontrolleras med hjälp av Tlow i denna modell (figur 1). Dessa resultat bekräftades faktiskt i tilläggsmaterialet till studien av Zhou et al. (figur 2) som visar på den variabla Tlow.

Figur 1 Spontana andetag överlagrade på ett obligatoriskt andetag under BiLevel-läge med en PB 840-ventilator. När Thigh cyklar av synkront med en spontan utandning blir den faktiska Tlow längre än den inställda Tlow, vilket resulterar i en lägre lungvolym och ett lägre lungtryck i slutet av expirationen. Patm, atmosfäriskt tryck; TEF, terminalt exspiratoriskt flöde; PEF, högsta exspiratoriska flöde.

Figur 2 Tilläggsmaterialet till artikeln av Zhou m.fl. visar också exakt detta resultat (skärmdump från tilläggsmaterialet märkt som Figur S1 Case One). Denna skärmdump av PB 840 i BiLevel-läge med ARPV-inställningar visar att det första andetaget har en Tlow som är inställd på 0,41 s, vilket anges i figurens legend. Flödesvågformen för det andra andetaget visar dock att på grund av synkroniseringen av den obligatoriska andningscykeln med en spontan andningsutandning är Tlow betydligt längre.

Fysiologiska premisser

För det sista, frågan om fysiologi; en viktig punkt i den här studien är den snabba förbättringen av gasutbytet och andningssystemets egenskaper med APRV. Vi berömmer författarna för de exakta metoder de använde för att registrera dessa resultat. Vi skulle vilja göra några påpekanden här. Den första är relaterad till begreppet ”release”- respektive ”inflations”-tryck, vilket antyder att dessa på något sätt är orelaterade. Denna uppfattning är en missuppfattning. Det döljer det faktum att APRV är identiskt med andra metoder i det avseendet att ”utlösningen” inte är något annat än den sista halvan av de obligatoriska tryckkontrollerade andningarna. Vid varje ”återtryckning” påbörjar lungan den första halvan av den obligatoriska inandningen, vilket utsätter alveolerna för volymökning och risk för belastningsskador. Genom att endast betona utandningsdelen av ett sådant andetag som APRV är mindre sannolikt att skada lungan, och att tidalvolym- och trycksvängningar inte har någon betydelse. Tvärtom är skaderisken förknippad med den del av lungornas tryck-volymkurva på vilken tidalvolymen inträffar, vilket inte bara beror på ventilatorinställningarna vid APRV utan även på patientens inspiratoriska ansträngning och därmed på den totala förändringen av det transpulmonala trycket (18).

Det andra är att belysa oron för förekomsten av spontana andetag under en Thigh. Förekomsten av andningsmuskeltryck under Thigh utsätter lungan för högre transpulmonalt tryck. I samband med heterogena lungskador ökar potentialen för mycket höga lokala transpulmonala tryck potentialen för fler lungskador (19). Kanske kan dessa svängningar förbättras med vissa ventilatorstrategier (20,21), men metoden har ännu inte fastställts. En annan viktig fråga är intensiteten och mängden minutventilation som stöds av spontana andetag. Zhou et al. presenterade en ny strategi där RT:arna kontrollerade sederingsnivån för att upprätthålla en viss nivå av andningsansträngning. Denna strategi kan minimera dessa transpulmonala tryckvariationer. Uppenbarligen behövs fler studier här.

Studien av Zhou et al. ger bilder, andningsegenskaper och gasutbyte som överensstämmer med lungrekrytering. Detta beror sannolikt på att det genomsnittliga luftvägstrycket var högre hos patienterna med APRV, vilket var förväntat. LVT-gruppen fick ARDSnet-tabellen med låg PEEP, och detta plus lägre I:E-förhållanden ledde till lägre medelluftvägstryck och sämre markörer för rekrytering. Detta ger upphov till två frågor: Om LTV-gruppen hade haft samma genomsnittliga luftvägstryck, skulle resultaten ha varit likadana? Och spelar detta någon roll? Litteratur om användning av högre PEEP och därmed högre medeltryck i luftvägarna har visat på förbättrat gasutbyte och kanske en minskning av antalet räddningsterapier, men ingen skillnad i dödlighet på intensivvårdsavdelning eller sjukhus (5,6,22). Ännu viktigare är att alla patienter inte svarar på samma sätt på PEEP, och vi arbetar fortfarande med att försöka definiera vad som är den optimala nivån. Med detta i åtanke vill vi varna läsarna för att dra slutsatser om övergripande framgång när man bara förbättrar gasutbytet.

Slutligt måste vi ta upp begreppssättningen Tlow. Som anges i studien av Zhou et al. ”kort frisättningsfas (Tlow) skulle kunna tillåta endast partiell lungvolymförlust i frisättningsfasen, undvika cyklisk alveoliekollaps och ge dynamisk homogenitet”. Detta uttalande har fortsatt att genomsyra litteraturen. Under de senaste åren har mycket detaljerade studier (23,24) som undersöker effekterna av att ställa in Tlow på APRV visat att avrekrytering sker mycket snabbt i djurmodeller av ARDS. För att upprätthålla rekryteringen av den skadade alveolipopulationen krävs faktiskt en mycket kort Tlow, mindre än 0,2 sek . APRV förblir således en metod med potential att utsätta lungan för höga transpulmonala tryck, cyklisk de-rekrytering och potentiellt höga tidalvolymer, tillsammans med möjligheten till övertro på förbättrad syresättning (26).

Så totalt sett tillför artikeln av Zhou och kollegor litteraturen flera saker. För det första är det det bäst beskrivna APRV-protokollet som hittills har tillämpats på patienter med ARDS. För det andra beskrivs ett protokoll där andningsterapeuterna justerade sederingsnivån för att uppnå tydligt avgränsade ventilationsmål. Slutligen ger det upphov till möjligheten att studera en strategi med APRV i en större grupp. I samma andetag lyfter vi fram stora problem med APRV och ARDS som måste beaktas i alla framtida prövningar. Att ventilatorprestanda inte är homogen mellan olika plattformar och programvaror, att varje ventilator har en annan implementering av APRV och att vi saknar tydliga data om hur man optimerar ventilatorinställningarna för både APRV- och kontrollgruppen. Vidare betonar vi att förbättring av gasutbytet inte är lika med förbättrad morbiditet och mortalitet, att framtida studier bör matcha sederingspraxis mellan experiment- och kontrollgrupperna och att vi behöver lära oss mer om APRV och lungskador vid spontan andning.

Acknowledgements

Ingen.

Fotnot

Intressekonflikter: Eduardo Mireles-Cabodevila och Siddharth Dugar har inga intressekonflikter att deklarera. Robert L. Chatburn är konsult för IngMar Medical och Drive Medical.

1. Jain SV, Kollisch-Singule M, Sadowitz B, et al. 30 års utveckling av luftvägstryckventilation (APRV). Intensive Care Med Exp 2016;4:11.
2. Rose L, Hawkins M. Airway pressure release ventilation and biphasic positive airway pressure: a systematic review of definitional criteria. Intensive Care Med 2008;34:1766-73.
3. Zhou Y, Jin X, Lv Y, et al. Tidig tillämpning av ventilation med luftvägstryck kan minska varaktigheten av mekanisk ventilation vid akut andningsnödsyndrom. Intensive Care Med 2017;43:1648-59.
4. Brower RG, Matthay MA, Morris A, et al. Ventilation med lägre tidalvolymer jämfört med traditionella tidalvolymer vid akut lungskada och akut andningsnödsyndrom. N Engl J Med 2000;342:1301-8.
5. Brower RG, Lanken PN, MacIntyre N, et al. Higher versus lower positive end-expiratory pressures in patients with the acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2004;351:327-36.
6. Mercat A, Richard JC, Vielle B, et al. Positivt end-expiratoriskt tryck hos vuxna med akut lungskada och akut andningsnödsyndrom: en randomiserad kontrollerad studie. JAMA 2008;299:646-55.
7. Ferguson ND, Cook DJ, Guyatt GH, et al. High-frequency oscillation in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2013;368:795-805.
8. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. Epidemiologi, vårdmönster och dödlighet för patienter med akut respiratoriskt nödsyndrom på intensivvårdsavdelningar i 50 länder. JAMA 2016;315:788-800.
9. Cavalcanti AB, Suzumura ÉA, Laranjeira LN, et al. Effekten av lungrekrytering och titrerat positivt slutandningstryck (PEEP) jämfört med lågt PEEP på dödligheten hos patienter med akut respiratoriskt nödsyndrom: En randomiserad klinisk prövning. JAMA 2017;318:1335-45.
10. Agarwal R, Srinivas R, Nath A, et al. Jindal SK. Är dödligheten högre vid pulmonell jämfört med extrapulmonell ARDS? En metaanalys. Chest 2008;133:1463-73.
11. Pelosi P, D’Onofrio D, Chiumello D, et al. Pulmonary and extrapulmonary acute respiratory distress syndrome are different. Eur Respir J Suppl 2003;42:48s-56s.
12. Krinsley JS, Reddy PK, Iqbal A. Vilken är den optimala frekvensen för misslyckad extubation? Crit Care 2012;16:111.
13. Maxwell RA, Green JM, Waldrop J, et al. A randomized prospective trial of airway pressure release ventilation and low tidal volume ventilation in adult trauma patients with acute respiratory failure. J Trauma 2010;69:501-10; diskussion 511.
14. Ouellette DR, Patel S, Girard TD, et al. Liberation From Mechanical Ventilation in Critically Ill Adults: An Official American College of Chest Physicians/American Thoracic Society Clinical Practice Guideline: Inspiratory Pressure Augmentation During Spontaneous Breathing Trials, Protocols Minimizing Sedation, and Noninvasive Ventilation Immediately After Extubation. Chest 2017;151:166-80.
15. Aitken LM, Bucknall T, Kent B, et al. Protokollstyrd sedering jämfört med icke-protokollstyrd sedering för att minska varaktigheten av mekanisk ventilation hos mekaniskt ventilerade intensivvårdspatienter. Cochrane Database Syst Rev 2015;1:CD009771.
16. Kallet RH, Zhuo H, Yip V, et al. Spontanandningsförsök och konservativ sedationspraxis minskar den mekaniska ventilationens varaktighet hos personer med ARDS. Respir Care 2018;63:1-10.
17. Haug K, Chatburn RL. Interaktioner mellan tidalvolym, expiratorisk tid och total-PEEP vid APRV. Respir Care 2014;59:OF12.
18. Sasidhar M, Chatburn RL. Tidalvolymvariabilitet under ventilation med luftvägstryckutlösning: sammanfattning av fall och teoretisk analys. Respir Care 2012;57:1325-33.
19. Yoshida T, Torsani V, Gomes S, et al. Spontan ansträngning orsakar ockult pendelluft under mekanisk ventilation. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:1420-7.
20. Morais CCA, Koyama Y, Yoshida T, et al. High Positive End-Expiratory Pressure Renders Spontaneous Effort Non-Injurious. Am J Respir Crit Care Med 2018. .
21. Yoshida T, Roldan R, Beraldo MA, et al. Spontaneous Effort During Mechanical Ventilation: Maximal skada med mindre positivt end-expiratoriskt tryck. Crit Care Med 2016;44:e678-88.
22. Briel M, Meade M, Mercat A, et al. Higher vs lower positive end-expiratory pressure in patients with acute lung injury and acute respiratory distress syndrome: systematic review and meta-analysis. JAMA 2010;303:865-73.
23. Kollisch-Singule M, Jain S, Andrews P, et al. Effect of Airway Pressure Release Ventilation on Dynamic Alveolar Heterogeneity. JAMA Surg 2016;151:64-72.
24. Kollisch-Singule M, Emr B, Smith B, et al. Airway pressure release ventilation reducering conducting airway microstrain in lung injury. J Am Coll Surg 2014;219:968-76.
25. Daoud EG, Chatburn RL. Jämförelse av surrogat för syresättning och ventilation mellan luftvägstrycksavlastande ventilation och bifasiskt luftvägstryck i en mekanisk modell av andningsnödsyndrom hos vuxna. Respir Investig 2014;52:236-41.
26. Chatburn RL, Kallet RH, Sasidhar M. Airway Pressure Release Ventilation May Result in Occult Atelectrauma in Severe ARDS. Respir Care 2016;61:1278-80.