När du får en infektion reagerar ditt immunförsvar med ett inflöde av inflammatoriska celler som riktar sig mot de bakomliggande bakterierna eller virusen. Dessa immunceller vandrar från ditt blod in i den infekterade vävnaden för att frigöra en cocktail av proinflammatoriska proteiner och hjälpa till att eliminera det smittsamma hotet.
Under denna inflammatoriska reaktion blir blodkärlsbarriären ”läckande”. Detta möjliggör ett ännu snabbare inflöde av ytterligare immunceller. När infektionen har försvunnit svalnar reaktionen, inflödet av immunceller avtar gradvis och blodkärlsbarriärens integritet återställs.
Men om infektionen är så allvarlig att den överväldigar immunsvaret eller om patienten inte kan återställa blodkärlsbarriären, rör sig vätska ut ur blodkärlen och börjar strömma in i vävnaden. Detta ”läckage” är det som kan göra att lunginflammation förvandlas till akut andningsnödsyndrom. ARDS drabbar enligt min uppskattning hundratusentals människor varje år över hela världen. I USA drabbas cirka 190 000 personer av ARDS varje år och dödligheten är upp till 40 %. Hos personer med ebola är detta läckage också ofta dödligt och orsakar svåra blodtrycksfall och chock.
Nya terapier för att åtgärda läckaget i blodkärlen hos patienter som lider av livshotande sjukdomar, såsom akut andningsnödsyndrom och ebolavirusinfektioner, har potential att rädda många liv.
Vad är ARDS?
Svår lunginflammation kan leda till akut andningsnödsyndrom (ARDS), en komplikation där det massiva läckaget av blodkärl i lungan leder till vätskeansamling som täcker cellerna som utbyter syre och koldioxid. Patienterna behöver vanligtvis mekaniska respiratorer för att tvinga in syre i lungorna för att överleva.
Lunginflammation är en av de vanligaste orsakerna till ARDS, men alla generaliserade infektioner och inflammationer som är tillräckligt allvarliga för att orsaka massiv läckage av lungornas blodkärl kan orsaka syndromet.
För personer med ARDS-behandling är alternativen andra än respiratorer och behandling av den underliggande infektionen begränsade. Och att undertrycka immunförsvaret för att behandla detta läckage kan göra patienterna sårbara för infektioner.
Ett nytt behandlingsalternativ
Men vad händer om vi specifikt riktar in oss på läckaget i blodkärlen? Vår forskning har identifierat en syrekänslig väg i de endotelceller som kantar lungornas blodkärl. Blodkärlsbarriärens läckage eller täthet beror på förekomsten av korsningar mellan dessa celler. Dessa korsningar behöver två särskilda proteiner för att fungera korrekt. Det ena kallas VE-cadherin och är en viktig byggsten i korsningarna. Det andra kallas VE-PTP och hjälper till att se till att VE-cadherin stannar kvar på cellytan där det kan bilda förbindningarna med angränsande celler.
När endotelcellerna är inflammerade bryts dessa junktioner ner och blodkärlen blir läckande. Detta föranleder cellerna att aktivera en väg via Hypoxia Inducible Factors (HIFs), som vanligtvis mobiliseras som svar på låg syrebelastning. I hjärtat aktiveras HIF-vägar vid en hjärtattack eller långvarig förträngning av hjärtats blodkärl för att förbättra hjärtcellernas överlevnad och initiera tillväxten av nya blodkärl.
Vi fann att en sorts HIF (kallad HIF2α) var skyddande i lungornas blodkärlsceller. När den aktiverades ökade den nivåerna av de proteiner som stöder korsningarna mellan lungcellerna och stärkte blodkärlsbarriären. Men hos många patienter kanske denna aktivering inte börjar tillräckligt tidigt för att förhindra ARDS.
De goda nyheterna är att vi kan aktivera denna faktor innan lungvätskan ackumuleras och innan låga syrenivåer sätter in. Med hjälp av ett läkemedel aktiverade vi HIF2α under normala syreförhållanden, vilket ”lurade” cellerna att inleda sitt skyddande svar vid låga syrehalter och dra åt blodkärlsbarriären. Möss som behandlades med ett läkemedel för aktivering av HIF2α hade betydligt högre överlevnadsfrekvens när de utsattes för bakterietoxiner eller bakterier som orsakar ARDS.
Samma läkemedel har redan använts i små kliniska prövningar för att öka produktionen av röda blodkroppar hos anemiska patienter. Detta innebär att aktivering av HIF2α förmodligen är säker för användning hos människor och kan faktiskt bli en genomförbar strategi vid ARDS. Effektiviteten och säkerheten hos läkemedel som aktiverar HIF2α måste dock fortfarande testas på människor med ordentliga placebokontrollgrupper.
Kan detta behandla ebola?
Ebola-viruset är ett hemorragiskt virus och är också känt för att inducera nedbrytning av blodkärlsbarriärer. Det är faktiskt dessa läckor i blodkärlen som gör sjukdomen så dödlig. På grund av läckaget av vätska och blod från blodkärlen till vävnaden minskar nivåerna av vätska och blod i blodkärlen till kritiskt låga nivåer, vilket orsakar blodtrycksfall och slutligen chock. En grupp forskare i Tyskland rapporterade nyligen om användningen av ett experimentellt läkemedel (en peptid) som utvecklats för behandling av kärlläckage hos en 38-årig läkare som hade smittats av ebola i Sierra Leone och flögs till Tyskland. Forskarna fick ett undantag för användning av läkemedlet av medmänskliga skäl och patienten återhämtade sig.
Detta är bara en enskild fallrapport och det är omöjligt att veta om patienten skulle ha återhämtat sig lika bra utan den experimentella behandlingen av kärlläckage, men den belyser den potentiella rollen för läkemedel som behandlar blodkärlsläckage hos ebolapatienter.