Autoimmun polyendokrinopati Candidiasis Ectodermal Dystrophy: Insikter i genotyp-fenotyp korrelation

Abstract

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis ectodermal dystrophy (APECED) är en sällsynt autosomalt recessiv sjukdom som orsakas av mutationer i en enskild gen som heter autoimmun regulatorgen (AIRE) och som resulterar i en bristande T-cellstolerans i thymus. Kronisk mukokutan candidiasis, kronisk hypoparatyreoidism och Addisons sjukdom är kännetecken för syndromet. APECED kännetecknas också av flera autoimmuna endokrina och icke-endokrina manifestationer, och fenotypen är ofta komplex. Även om APECED är en monogen sjukdom domineras dessutom den kliniska bilden i allmänhet av en stor heterogenitet både när det gäller svårighetsgrad och antalet komponenter, även bland syskon med samma AIRE-genotyp. Variabiliteten i det kliniska uttrycket innebär att diagnosen kan vara svår att ställa, och det går ofta lång tid mellan symtomen och diagnosen. Eftersom en snabb diagnos är viktig för att förhindra allvarliga komplikationer bör kliniker vara medvetna om alla symtom och tecken på misstanke. Syftet med denna artikel är att ge en översikt över den kliniska presentationen och de diagnostiska kriterierna för APECED och att fokusera på aktuell kunskap om genotyp-fenotypkorrelation.

1. Introduktion

Autoimmun polyendokrinopati candidiasis ektodermal dystrofi (APECED) är en sällsynt autosomalt recessiv sjukdom (OMIM 240300) med en komplex klinisk fenotyp som upptäckts under årtionden. APECED är den första multipla autoimmuna sjukdomen som har visat sig orsakas av mutationer i en enda gen som heter autoimmunregulatorgen (AIRE), som kartläggs på 21q22.3 och kodar för ett 55 kDa-protein som fungerar som en transkriptionsregulator som uttrycks i immunrelaterade organ . Immunologiskt kännetecknas sjukdomen av lymfocytinfiltrat i målorganen och förekomst av autoantikroppar i serum mot flera definierade vävnadsbegränsade antigener, vilket förutsäger eller korrelerar med funktionssvikt . Variabiliteten i det kliniska uttrycket innebär att diagnosen ofta kan vara svår att ställa. Eftersom en snabb diagnos är avgörande för att förhindra allvarliga komplikationer bör kliniker vara medvetna om alla symtom och tecken på misstanke. Syftet med denna artikel är att ge en översikt över den kliniska presentationen och de diagnostiska kriterierna för APECED. Dessutom kommer uppmärksamhet att ägnas åt den nuvarande kunskapen om genotyp-fenotypkorrelation.

2. Klinisk presentation

APECED uppträder vanligen i barndomen, men nya sjukdomskomponenter kan uppträda även under livets femte decennium. Den kliniska bilden kännetecknas i allmänhet av en stor heterogenitet och fenotypen varierar kraftigt i svårighetsgrad och antal komponenter bland de drabbade personerna. Denna variabilitet återspeglar det mycket varierande mönstret av destruktiva autoimmuna reaktioner mot olika endokrina och icke endokrina organ . Kronisk mukokutan candidiasis (CMC), kronisk hypoparatyreoidism (CH) och Addisons sjukdom (AD) utgör syndromets kliniska kännetecken, och den kliniska diagnosen APECED kräver att minst två av dessa tre huvudkomponenter föreligger. CMC har rapporterats som det första tecknet hos de flesta men inte alla serier av rapporterade patienter. I en serie av 23 iransk-judiska patienter hade endast fyra av dem relativt lindrig oral, övergående candidiasis . Det följs ofta av CH, före 10 års ålder, och senare av binjurebarksinsufficiens. Förutom den klassiska triaden (CMC, CH, AD) omfattar APECED-fenotypen flera endokrina och icke-endokrina autoimmuna manifestationer, som i några få fall också kan föregå den klassiska triaden. Faktum är att 10 av 91 finska patienter hade en till tre andra komponenter 0,1-14 år före uppkomsten av någon av de viktigaste delarna av triaden . Bland personer med CMC hade 21 patienter en till sex andra komponenter 0,2-25 år innan CH eller AD uppträdde. CMC är ett tecken på den underliggande immunbristen och skiljer sig därmed i patogenesen från de multipla autoimmuna manifestationerna av APECED. Den påverkar företrädesvis munslemhinnan och orsakar en mild form av intermittent angulär keilit. I allvarligare fall förekommer inflammation i större delen av munslemhinnan, hyperplastisk CMC och atrofisk form med tunn slemhinna och leukoplakiska områden. Ösofageal och intestinal candidiasis kan också förekomma och kännetecknas av buksmärta, flatulens och diarré. Patienter med långvarig oral och/eller esofageal candidiasis löper ökad risk för esofagealt skivepitelcancer . I den finska serien utvecklade 10,5 % av patienterna över 25 år skivepitelcancer i munhålan eller i matstrupen . Detta tyder på att karcinom inte är sällsynt hos dessa patienter och därför bör candidiasis behandlas aggressivt med topiska svampmedel tillsammans med god munhygien . De kritiska mekanismerna för den ökade känsligheten för CMC hos APECED-patienter är fortfarande dåligt kända, även om autoantikroppar mot cytokiner verkar vara inblandade i patogenesen. Nyligen har man antagit att specifika neutraliserande autoantikroppar mot de Th17-relaterade cytokinerna IL-22 och IL-17F och den samtidiga förlusten av Th17- och Th22-celler spelar en roll i patogenesen för CMC . Å andra sidan bör det nämnas att det har antagits att kronisk candida-infektion kan utlösa en autoimmun sjukdom genom att inducera en kronisk inflammation med persistens av höga nivåer av cytokiner.

CH är vanligtvis den första endokrina komponenten. Symtomen på hypokalcemi kan vara vaga med muskelkramper, lätt parestesi och klumpighet under lång tid innan diagnosen ställs, och ibland kan hypokalcemi utlösas under febril sjukdom som presenteras med anfall av grand-mal-typ. Kandidatautoantigener som tidigare kopplats till utvecklingen av hypoparatyreoidism hos APECED-patienter, eftersom kalciumsensorreceptorn (Ca-S-R) inte har bekräftats som relevant autoantigen . Nyligen har NALP5 (NATCH leucine-rich repeat protein 5) identifierats som måltavla för autoimmuna attacker i bisköldkörtelcellerna i samband med APECED, men autoantikroppar mot detta antigen är exceptionellt sällsynta vid isolerad hypoparatyreoidism .

AD uppträder oftast mellan 5 och 15 års ålder. Binjureinsufficiens kan vara asymtomatisk under lång tid liksom patienter kan rapportera trötthet, viktminskning och ökad pigmentering av slemhinnor och hud. När den inte uppmärksammas kan binjurekrisen utgöra en dödlig händelse. Förhöjt ACTH och/eller renin i plasma tillsammans med lågt kortisol är kännetecknande för sjukdomen. Det bör dock betonas att enbart en ökning av reninnivåerna kan vara den första biokemiska avvikelsen vid Alzheimers sjukdom, eftersom destruktionerna av binjurens zona fascicualta och zona glomerulosa ofta inte sker samtidigt, eftersom det senare är det första skiktet som är måltavlan för den autoimmuna attacken . Majoriteten av patienterna med APECED kan uppvisa autoantikroppar mot 21-hydroxilas även flera år före den kliniska insjuknandet . Upptäckten av dessa antikroppar kräver övervakning av binjurefunktionen för att förhindra binjurekris.

Spektrumet av endokrinopatier som förknippas med APECED utöver CH och AD innefattar hypergonadotropisk hypogonadism, som i allmänhet endast förekommer hos drabbade kvinnor, typ 1-diabetes, autoimmuna sköldkörtelsjukdomar och hypofysdefekter . Förekomsten av dessa manifestationer är vanligen förknippad med en specifik uppsättning organspecifika autoantikroppar som kan uppträda långt före den uppenbara kliniska manifestationen.

Närvaron av ektodermala avvikelser är också vanlig. De viktigaste ektodermala manifestationerna i APECED är hypoplasi av tandemaljen, pitted nail dystrophy och alopeci. Keratopati, vitiligo, förkalkningar av trumhinnorna och utslag med feber kan också förekomma . Hos unga patienter kan periodiskt makulopapulärt, morbilliformt eller urtikariellt utslag, vanligen med feber, vara en del av den första manifestationen och hos de flesta förefaller det före 5 års ålder . Även om patogenesen för ektodermal dystrofi verkar vara autoimmun, har inga specifika antikroppar associerade hittills rapporterats.

Okulära manifestationer är keratopati, torra ögon, sublenticular katarakt, iridocyklitis, näthinneavlossning och optikusatrofi . Bland dessa kan keratopati vara en allvarlig komplikation som, i avsaknad av lämplig behandling, kan leda till blindhet .

Den gastrointestinala autoimmuniteten i APECED kan dessutom leda till autoimmun gastrit, autoimmun hepatit och tarmstörningar med kronisk diarré som växlar med obstipation . Autoimmun hepatit kan variera från milda och självbegränsade till allvarliga former som kräver behandling med immunsuppressiva medel och kännetecknas av förekomsten av särskilda immunologiska markörer såsom autoantikroppar mot cytokrom P450IA2 (CYP IA2), CYP2A6 och aromatiskt L-aminosyradekarboxylas (AADC) . Malabsorption och steatorré kan vara resultatet av exokrin bukspottkörtelsvikt . Intressant nog är tarmens endokrina celler också måltavlor för autoimmuna attacker, och i detta avseende har det föreslagits att tarmdysfunktion också kan betraktas som en endokrinopati . Gastrointestinala symtom har associerats med förekomsten av autoantikroppar mot tryptofanhydroxylas (TPHAbs) . Kolelitiasis kan också förekomma .

Aspleni, tubulointerstitiell nefrit, obstruktiv lungsjukdom, vaskulit, Sjögrens syndrom, kutan vaskulit, hemolytisk anemi, sklerodermi, metafysär dysplasi och celiaki har också rapporterats vara associerade med APECED . Autoantikroppar riktade mot kaliumkanalregleringsprotein (KCNRG), som finns i epitelceller i terminala bronkioler, har föreslagits som en markör för lungsjukdom hos APECED-patienter . Njurdestruktionens autoimmuna karaktär har bekräftats genom undersökning av biopsiprover och genom bestämning av antiproximala tubulära autoantikroppar . Förvärvad aspleni, som förekommer hos upp till 20 % av APECED-patienterna, leder till nedsatt immunförsvar mot inkapslade bakterier och är en allvarlig riskfaktor för att utveckla septikemi . Aspleni kan misstänkas på grundval av närvaron av Howell-Jolly-celler i perifera blodutstrykningar. Patogenesen för aspleni är fortfarande okänd.

Muskelsjukdom är en ytterligare komponent i APECED. Sex fall har hittills beskrivits med mycket likartade kliniska egenskaper av progressiv limb-girdle-myopati i samband med APECED . Myopati med axial muskelpåverkan kan också leda till respiratorisk påverkan och så småningom livshotande andningssvikt .

Hittills har endast två fall av hjärninflammation rapporterats i samband med APECED, varav ett ledde till ett allvarligt och livshotande tillstånd .

Den förväntade livslängden för patienter med APECED beror på sjukdomens allvarlighetsgrad. Den totala dödligheten hos patienter med APECED varierar kraftigt utifrån det kliniska spektrumet. De farligaste autoimmuna manifestationerna är fulminant nekrotiserande hepatit, svår malabsorption och tubulointerstitiell nefrit. Suboptimal hormonsubstitution eller otillräcklig hantering av addisonkrisen kan också öka dödlighetsrisken. Dessutom löper patienter med långvarig oral candidiasis en ökad risk för esofagealt skivepitelcancer .

Sjukdomsinriktad terapi finns för närvarande inte tillgänglig och behandlingen bygger huvudsakligen på hormonsubstitution och vård av kliniska symtom. Hittills har immunosuppressiv behandling endast använts vid potentiellt dödlig sjukdom som hepatit, nefrit eller allvarlig malabsorption. Nya exempel på immunmodulerande behandling av Aire knockoutmus som både riktar sig mot T- och B-celler ger hopp om att sådana strategier kan vara användbara i framtiden även för dessa patienter. På senare tid har en monoklonal antikropp mot B-celler, Rituximab, använts framgångsrikt för att behandla lungsjukdom hos APECED-patienter, vilket väcker förhoppningar om att den ska kunna tillämpas på alla patienter med APECED .

3. Diagnos

Diagnosen av APECED baseras i första hand på förekomsten av två av de tre vanligaste kliniska dragen: CMC, CH och AD. Förekomsten av endast en komponent är tillräcklig för diagnosen om ett syskon är drabbat. Den tidiga kliniska bilden kan dock domineras av en av de mindre komponenterna eller av förekomsten av endast en huvudkomponent och under dessa omständigheter kan APECED feldiagnostiseras. Hos barn bör därför förekomsten av en mindre komponent föranleda att man noggrant undersöker om det finns andra symtom. Candidiasis i barndomen (och i ännu högre grad i tonåren eller i vuxen ålder) underskattas ofta som ett första symptom på en mer komplex sjukdom. I en nyligen genomförd undersökning av 24 patienter som drabbats av APECED betonade Mazza et al. den avsevärda fördröjningen mellan uppkomsten av de första symptomen på APECED och tidpunkten för diagnos av sjukdomen med en genomsnittlig diagnostisk fördröjning på cirka 10 år.

Identifiering av orsakande genetiska mutationer i AIRE kan bekräfta diagnosen och kan vara till hjälp i de fall med atypisk presentation. Hos cirka 95 % av patienterna upptäcks två sjukdomsorsakande AIRE-mutationer . Autoantikroppar utgör också viktiga diagnostiska markörer och kan i vissa fall vara prediktiva för en specifik sjukdomsmanifestation enligt tabell 1 .

Nyligen har neutraliserande autoantikroppar för typ 1-interferoner (INF) (IFN-ω och IFN-α) varit starkt korrelerade med AIRE-brist, oavsett AIRE-genotyp, APECED-egenskaper och duration. De framstår därför som ett värdefullt diagnostiskt verktyg för att undersöka patienter med ovanliga kliniska manifestationer av APECED i stället för en dyrare och omotiverad AIRE-sekvensering . Anti-IFN-ω-antikroppar tycks i synnerhet uppträda mycket tidigt i livet och närvaron av dem bekräftar praktiskt taget diagnosen . Därför har dessa autoantikroppar nyligen inkluderats i de nya diagnostiska kriterierna för diagnosen APECED som rapporterats av Husebye et al. och som visas i tabell 2.

4. Genetisk bakgrund

Som redan nämnts orsakas APECED av mutationer i transkriptionsregleraren AIRE. AIRE är en avgörande faktor i den centrala toleransen för den rätta utvecklingen av självtolerans som främjar klonalt bortfall av självreaktiva tymocyter. I tymmedullära epitelceller (mTEC) inducerar AIRE uttrycket av en bred repertoar av perifera vävnadsantigener (PTA) som normalt uttrycks i periferin, vilket så småningom leder till att T-autoreaktiva celler utplånas. Avsaknad av AIRE leder därför till försämrad klonell borttagning av självreaktiva tymocyter, som angriper en rad olika organ. Dessutom finns det nu starka bevis för att AIRE uttrycks i perifera vävnader, även om dessa nivåer är betydligt lägre än i tymiska stromaceller. Linjen av extrathymiska AIRE-uttryckande celler har beskrivits som både myeloida och epiteliala, särskilt i vävnader från lymfkörtlar, fosterlever och blindtarmsvävnader.

Och även om APECED är sällsynt är det relativt sett vanligare i vissa populationer (1 : 9000 hos iranska judar , 1 : 25000 hos finländare och 1 : 14 400 hos sardiner). Den är också ganska vanlig i Norge (1 : 90 000) och i andra regioner i Italien . Även om det vanligaste ärftlighetssättet är autosomalt recessivt, hade en italiensk familj med APECED en missense-mutation (G228W) i exon 6 i heterozygotitet, vilket tyder på ett dominant ärftlighetsmönster . Hittills har över 70 olika mutationer i AIRE-genen dokumenterats hos APECED-patienter (figur 1). Vissa olika mutationer har visat sig vara specifika för vissa populationer. R257X är den vanligaste mutationen bland finska och andra europeiska patienter , 1094-1106 del113 (eller 967-979 del13 bp) är den vanligaste mutationen bland brittiska, irländska, nordamerikanska och norska patienter , och Y85C är den enda mutation som hittats bland iranska judar . I Italien uppvisar APECED en ökad prevalens i olika regioner, särskilt på Sardinien, i Apulien och i det venetianska området. Dessutom har både på Sardinien och i Apulien särskilda mutationer av AIRE identifierats: mutationen R139X på exon 3 på Sardinien och mutationerna W78R och Q358X på exon 2 respektive 9 i Apulien . I Veneto skiljer sig AIRE-mutationerna (R257X och 979 del-13 bp på exon 6 respektive 8) från de andra italienska regionerna men liknar dem som identifierats hos finska och anglosaxiska patienter . Bland sicilianska patienter är den typiska mutationen R203X på exon 5, men två nya mutationer har nyligen identifierats (S107C och Q108fs på exon 3) . Även om patienterna från Kampanien inte uppvisar någon typisk genmutation, uppvisar de en hög frekvens av mutationer i exon/intron 1-övergången . Ingen AIRE-genmutation som är specifik för Kalabrien har hittats hos patienter med sjukdomen .

Figur 1

AIRE-genmutationer (a) och funktionella domäner för motsvarande protein (b). Ändrat av Meloni et al .

5. Genotyp-fenotypkorrelation

APECED kännetecknas av en stor variabilitet i det kliniska uttrycket. I den största rapporterade serien med 91 finska patienter har en stor variation av den kliniska fenotypen och det kliniska förloppet av APECED bekräftats . Senare har många andra författare bekräftat denna fenotypiska heterogenitet bland flera populationer . I majoriteten av dessa studier har man inte funnit någon korrelation mellan genotyp och fenotyp. Flera observationer tyder dock på att det kan finnas ett samband mellan genotyp och fenotyp. De iransk-judiska patienternas fenotyp och genotyp är i själva verket speciella för deras population och skiljer sig markant från andra . Det finns också belägg för att hypergonadotropisk hypogonadism och hypoparatyreoidism är olika vanligt förekommande på grund av kön. Dessutom har G228W-mutationen förknippats med en speciell fenotyp. Denna mutation verkar faktiskt ge upphov till en ovanligt hög risk för autoimmun tyreoidit (AT), samtidigt som den uppvisar en lägre penetrans för APECED .

Anmärkningsvärt är att det kliniska uttrycket för sjukdomen kan skilja sig mycket åt även mellan syskon som bär på samma mutation . En sådan heterogenitet tyder starkt på att sjukdomsmodifierande gener, miljöfaktorer samt immunsystemets dynamik kan spela en roll för att modulera det kliniska uttrycket av syndromet.

Nyligen genomförda studier avslöjade effekter av ytterligare genetiska loci, särskilt det humana leukocytantigenkomplexet (HLA) på vissa sjukdomsmanifestationer av APECED . Associationer med specifika HLA haplotyper har hittats för komponenter som alopeci, AD och typ 1-diabetes hos patienter med APECED . Dessa haplotyper är de som är förknippade med de vanliga, icke-APECED-relaterade formerna av den specifika sjukdomen. Endast ett svagt samband har dock observerats mellan HLA-typ och autoantikroppsspecificiteter hos APECED-patienter, vilket tyder på att HLA-alleler vid APECED inte har något starkt inflytande på bildandet av autoantikroppar i sig .

Tillsammans med det centrala toleransnätverket, som främst är involverat i patogenesen för APECED, kan flera andra perifera mekanismer bidra till kontrollen och regleringen av immunsystemet . Dessa faktorer är involverade i upprätthållandet av homeostasen för perifer tolerans av kvarvarande autoreaktiva kloner, som undgår negativt urval i thymus och spelar en viktig roll för att förhindra eller minimera reaktivitet mot självantigener. Den perifera toleransen erkänner, som möjliga mekanismer, induktion av funktionell anergi med inaktivering av självreaktiva T-celler, borttagning av autoreaktiva kloner genom apoptos genom interaktion mellan Fas/FasL , och den suppressiva effekten av regulatoriska T-lymfocyter (Treg). Ytterligare en mekanism som är involverad i kontrollen av reaktivitet mot självförstörare i periferin är NK-cellernas (natural killer) aktivitet. Därför kan förändringar som är beroende av någon av de perifera toleransmekanismerna bidra till den stora variationen i APECED:s kliniska uttryck. Hittills finns det endast ett fåtal studier om funktionaliteten hos dessa immunologiska toleransmekanismer hos patienter med APECED. En minskning av CD4+CD25+ Tregs hos både vuxna och barn med APECED har rapporterats. Minskningen av cirkulerande Tregs kan dock också vara sekundär till den kroniska svampinfektionen hos dessa individer, och deras patogenetiska roll i sjukdomen måste därför fortfarande klargöras . Nyligen har flera genetiska, miljömässiga och molekylära faktorer som kan vara inblandade i den fenotypiska variationen av APECED undersökts hos två syskon som drabbats av APECED. De kännetecknades av extremt olika fenotypiska uttryck trots en identisk AIRE (IVS1 + 1G > C; IVS1 + 5delG) . Den yngre systern hade en mild form av syndromet medan den äldre hanen utvecklade en allvarlig fenotyp med en accelererad fas som involverade bisköldkörteln, sköldkörteln, munslemhinnan, huden, levern, binjurarna, tarmen och magsäcken och som kulminerade i ett livshotande posteriort encefalopatisyndrom (PRES) . PRES är ett neurologiskt tillstånd som kännetecknas av akut encefalopati med specifika radiologiska fynd och som sällan rapporteras hos barn . Patogenesen är fortfarande oklar, men det finns bevis för att PRES har samband med autoimmuna sjukdomar eller användning eller användning av immunosuppressiva medel .

Exponering för smittämnen som rubella, Epstein Barr-virus, cytomegalovirus, toxoplasma, varicella zoster-virus, parvovirus B19, herpes simplex-virus och parainfluensavirus utesluts som utlösande faktor . Mekanismer för perifer tolerans (Fas-inducerad apoptos, antal TCD4+CD25+ regulatoriska celler och natural killer-aktivitet) och HLA haplotyp jämfördes hos de två syskonen och ingen signifikant skillnad hittades. Chansen är dock stor att de två syskonen skiljer sig åt genetiskt och detta skulle kunna förklara skillnaden i kliniskt förlopp trots samma AIRE-mutation. Liksom för andra mendelska sjukdomar spelar samspelet mellan flera genetiska, epigenetiska och miljömässiga faktorer säkerligen en roll.

6. Slutsatser

APECED är en sällsynt, komplex, autoimmun sjukdom. Diagnosen av APECED kan vara utmanande och även om symtomen vanligtvis uppträder under barndomen kan diagnosen fördröjas upp till det andra decenniet i livet. Orsakerna till svårigheten att tidigt identifiera dessa patienter beror också på det heterogena kliniska spektrumet, vilket innebär att genetiska och miljömässiga faktorer, förutom AIRE, modulerar det kliniska uttrycket. Dessutom bör det nämnas att tidpunkten för uppkomsten av de enskilda sjukdomarna varierar kraftigt under barndomen, vilket innebär att de flesta patienter kan utveckla nya sjukdomskomponenter under det tredje och femte levnadsdecenniet. En bättre förståelse av dessa faktorer som är involverade i sjukdomens kliniska uttryck skulle säkerligen kunna förbättra den nuvarande kunskapen om APECED:s patogenes och bidra till att identifiera nya terapeutiska mål.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter.