RATIONALER FÖR ANVÄNDNING AV INTE IMMUNOGENISKA INSULINER UNDER GRÄNGNSLIGHETEN-
Maternell glukos passerar fritt över placentan. Moderligt insulin passerar inte placentan om det inte är bundet till IgG-antikroppar, som transporterar det genom placentan, eller om insulinet tvingas genom placentan genom hög perfusion (6,7). Diabetisk fetopati anses vara resultatet av fetal hyperinsulinemi (1-9). Vår behandling måste därför utformas så att den normaliserar moderns blodglukoskoncentrationer utan användning av exogena insuliner som passerar placenta.
Placental överföring av insulin komplexerat med immunglobulin har också förknippats med fetal makrosomi hos mödrar med nästan normal glykemisk kontroll under dräktigheten. Menon et al. (8) rapporterade att antikroppsbundet insulin som överfördes till fostret var proportionellt mot den koncentration av antikroppsbundet insulin som uppmättes hos modern. Dessutom korrelerade mängden antikroppsbundet insulin som överfördes till fostret direkt med makrosomi hos spädbarnet och var oberoende av moderns blodglukosnivåer. Däremot upptäckte Jovanovic et al. (9) att endast förbättrad glukoskontroll, vilket framgick av lägre postprandiala glukosutflykter, men inte lägre nivåer av insulinantikroppar, korrelerade med lägre fostervikt. De visade att insulinantikroppar mot exogent insulin inte påverkar barnets födelsevikt.
Insulin lispro har varit kommersiellt tillgängligt i 10 år. Insulin lispro, en analog av humant insulin, har en toppinsulinverkan som uppnås inom 1 timme efter injektion och förbättrar därmed signifikant de postprandiala glukosnivåerna (10). Eftersom normoglykemi är av största vikt vid behandling av gravida diabetiker, skulle användningen av insulinanaloger förefalla fördelaktig i vården av dessa kvinnor om säkerhetsprofilen kan dokumenteras.
Humana och högrenade insuliner är betydligt mindre immunogena än blandade nöt- och grisköttsinsuliner (11,12). Behandling med humant insulin har rapporterats ge bättre resultat under graviditeten och hos spädbarn jämfört med användning av högrenade animaliska insuliner (9). År 1999 rapporterades den första rapporten om säkerheten och effekten av insulinanalogen lispro (vars aminosyrasekvens i β-kedjan är omvänd i positionerna B28 och B29), som visade sig vara effektivare än vanligt humant insulin när det gäller att normalisera blodglukosnivåerna hos kvinnor med graviditetsdiabetes (13). Detta insulin sänkte snabbt de postprandiala glukosnivåerna och minskade därmed A1C-nivåerna, med färre hypoglykemiska episoder och utan att öka antikroppsnivåerna mot insulin.
I en randomiserad öppen parallellgruppsbaserad klinisk studie har Jovanovic et al. (13) studerade de metabola och immunologiska effekterna av insulin lispro och vanligt humaninsulin i kombination med basalinsulin vid graviditetsdiabetes mellitus (GDM) och fann att under ett måltidstest var ytorna under kurvan för glukos, insulin och C-peptid signifikant lägre i lispro-gruppen. Medelvärdet för fastande postprandiala glukos- och A1C-nivåer var likadana i de två grupperna. Lispro-gruppen hade färre hypoglykemiska episoder. De två grupperna hade liknande neonatala resultat. Insulin lispro kunde inte påvisas i navelsträngsblodet när patienterna fick kontinuerliga intravenösa lispro- och dextrosinfusioner intrapartum för att bedöma placentaöverföringen. I en in vitro perfusionsstudie med humana placenta fann man dock att insulin lispro passerade placentan i högre än normala terapeutiska koncentrationer, där koncentrationen av lispro i fetalt perfusat nådde upp till 59 % av den maternella koncentrationen (7). Mekanismen för hur placenta hanterar terapeutiska koncentrationer av lispro motiverar ytterligare studier.
Säkerheten och effekten av insulin lispro har bekräftats av andra (14-18). I en stor klinisk studie bland 213 patienter som hade GDM (14) och som fick insulinbehandling (vanligt insulin, n = 138; lispro, n = 75) fanns det inga signifikanta skillnader i utfallet för modern eller fostret och ingen ökning av biverkningar vid användning av lispro, men A1C-värdena före förlossningen var lägre och patienttillfredsställelsen var högre för insulin lispro (P < 0.05).
Dessa studier stöder rekommendationerna att de kvinnor med GDM som inte hanteras optimalt med kost och motion behöver insulinbehandling. Insulin lispro orsakar färre hypoglykemiska händelser än vanligt humant insulin, och det dämpar det postprandiala svaret mer än vanligt humant insulin. Dessutom ökar inte antikroppsnivåerna i lispro-insulin jämfört med dem som ses med vanligt humaninsulin. Insulin lispro, med undantag för högdosinsulin lispro som används under placentainsulinstudier (7), passerar inte placentan till fostret och kan därför betraktas som ett behandlingsalternativ hos patienter med GDM.
Användning av insulin lispro vid pregestationsdiabetes är nu bättre dokumenterad som säker hos typ 1-diabetiska kvinnor. Diamond och Kormas (18) ifrågasatte först säkerheten vid användning av insulin lispro under graviditet i ett brev till The New England Journal of Medicine 1997. De rapporterade om två patienter som använde insulin lispro under graviditeter och förlossningar. En av dessa graviditeter avbröts vid 20 veckors graviditet, och den andra graviditeten resulterade i ett till synes friskt spädbarn efter valfri kejsarsnittsförlossning, men som sedan oväntat avled tre veckor senare. Båda barnen upptäcktes ha medfödda missbildningar, vilket fick författarna att ifrågasätta om insulin lispro kan ha teritogena effekter på fostret, i vilket fall det inte bör användas under graviditet. Rapporten ger upphov till oro för användning av insulin lispro under graviditet, men den ger inga avgörande bevis för att insulin lispro är ansvarigt för missbildningarna hos de ovan nämnda spädbarnen. Faktum är att det finns tillräckliga skäl att tvivla på att insulin lispro är skyldigt i de fall som beskrivs ovan, eftersom dessa isolerade fallrapporter inte ingick i en studie och det inte fanns någon kontrollgrupp. Fynden bör därför stimulera till kliniska prövningar som testar säkerheten hos insulin lispro under graviditet, inte som bevis för att det är osäkert. Under de första kliniska prövningarna som testade insulin lispro uteslöts gravida kvinnor. Vissa deltagare blev dock oväntat gravida under försöken och 19 barn föddes av dessa mödrar som använde insulin lispro. Av dessa födslar hade ett barn en höger dysplastisk njure, men de övriga 18 var friska (19).
Därefter rapporterade Wyatt et al. (20) att insulin lispro är säkert för behandling av kvinnor med typ 1-diabetes. I denna retrospektiva analys av de 500 graviditeter där kvinnorna behandlades med insulin lispro före och under organogenesen fanns det 27 missbildade barn (5,4 %). Alla 27 medfödda missbildningar inträffade hos de spädbarn som föddes av mödrar som hade en A1C-nivå >2 SD över medelvärdet för en normalpopulation.
Insulin aspart, en insulinanalog som har visat sig ge en toppnivå i blodet vid 40 minuter och sänker de postprandiala glukosnivåerna betydligt bättre än humant insulin, har endast 69 % av IGF-I-aktiviteten hos humant insulin. Insulin aspart godkändes av Food and Drug Administration för klinisk användning 1999. Farmakokinetiska och farmakodynamiska studier av insulin aspart på icke-gravida friska frivilliga och patienter med typ 1- och typ 2-diabetes har visat att insulin aspart har en snabbare verkningsstart och lägre postprandial glukosnivå än vanligt humaninsulin (21-23). Reproduktions- och teratologistudier som utförts med insulin aspart på råttor och kaniner visade att, i likhet med vanligt humaninsulin, orsakade insulin aspart i doser som var 3 till 200 gånger högre än de typiska subkutana doserna hos människor fosteravvikelser. Effekterna är troligen sekundära till maternell hypoglykemi vid höga doser (24).
För närvarande finns det mycket begränsade resultat när det gäller användning av insulin aspart under graviditet. Pettitt et al. (25) genomförde den första kliniska studien för att jämföra den kortsiktiga effekten av insulin aspart, vanligt insulin eller inget insulin hos patienter med GDM. Femton kvinnor med GDM fick ett standardmåltidstest efter administrering av vanligt insulin eller insulin aspart under tre på varandra följande dagar (en dag var obehandlad baslinje). Den postprandiella glykemiska kontrollen (mätt som glukosarea under kurvan över baslinjen) förbättrades signifikant av insulin aspart jämfört med om inget exogent insulin administrerades, medan vanligt insulin inte visade någon signifikant skillnad jämfört med om inget exogent insulin administrerades. Samma forskare observerade sedan ett urval av 27 kvinnor som randomiserats till att få antingen insulin aspart eller vanligt insulin för prandial behandling av sin kolhydratintolerans. Båda behandlingsgrupperna bibehöll en god övergripande glykemisk kontroll under studien. Insulin aspart var effektivt för att minska den postprandiala glukoskoncentrationen från baslinjen. Insulin aspart-behandlingen visade signifikant lägre C-peptidvärden än vanligt insulin, vilket visades av den signifikant större minskningen av C-peptidvärdena vid förändring från baslinjen. Inga större hypoglykemiska händelser rapporterades i denna studie. Antikroppsbindning som är specifik för insulin aspart och vanligt insulin förblev relativt låg (<1,5 % bindning av de specifika antikropparna) för båda behandlingsgrupperna under hela studien. Serumprover från navelsträngsblod, som samlades in omedelbart efter förlossningen, påvisade förhöjda nivåer av insulin (antingen aspart eller humant reguljärt insulin) endast om relativt höga infusionshastigheter av insulin och glukos administrerades under arbete och förlossning (26). De neonatala födelsevikterna var likartade i båda grupperna, och inget fall av makrosomi rapporterades. Denna studie visar att den övergripande säkerheten och effektiviteten hos insulin aspart var jämförbar med vanligt humaninsulin hos gravida kvinnor med GDM. Insulin aspart var effektivare än vanligt humaninsulin när det gäller att ge postprandial glykemisk kontroll hos kvinnor med GDM.
Hod (27) presenterade nyligen studiedesignen för en stor multinationell multicenter randomiserad klinisk studie som observerar säkerheten och effekten av insulin aspart för behandling av typ 1-diabetes. I denna studie i 17 länder vid 90 centra randomiserades 330 kvinnor med typ 1-diabetes till att få antingen humant vanligt insulin eller insulin aspart. Hittills har det inte förekommit några insulinassocierade komplikationer hos mamman eller fostret och inget tyder på att insulin aspart är teratogent.