Norman Reedus föddes i Hollywood, Florida, som son till Marianne och Norman Reedus. Han har italiensk (från sin farfars mormor), engelsk, skotsk och irländsk härkomst.
Normans första film var i ”Guillermo Del Toros” skräckthriller Mimic (1997) från 1997, där han spelade karaktären Jeremy. Han har även spelat roller i filmerna ”Floating”, Six Ways to Sunday (1997), Deuces Wild (2002), Blade II (2002), ”Gossip”, 8MM (1999), American Gangster (2007), Hero Wanted (2008) och Moscow Chill. År 2005 hade han en biroll i Christian Alvarts Antibodies (2005) som en tysk polis. År 2008 medverkade han i _Red Canyon_ och John Hillcoats Triple Nine och Robert Redfords The Conspirator
Norman är kanske mest känd för att ha spelat rollen som Murphy MacManus i filmen The Boondock Saints (1999) tillsammans med Sean Patrick Flanery och Willem Dafoe. Han spelade också mot Flanery i uppföljaren The Boondock Saints II: All Saints Day (2009).
Från 2010 spelar han Daryl Dixon i AMC:s tv-serie The Walking Dead (2010). Karaktären fanns ursprungligen inte med i serietidningsserien med samma namn, utan skapades specifikt för Reedus efter hans audition för karaktären Merle Dixon. Robert Kirkman, skaparen av serietidningen The Walking Dead, har förklarat att han känner sig ”absolut välsignad har hedrat serien med sin närvaro, och det sätt på vilket han har kommit in och tagit över den rollen och definierat Daryl Dixon”. Mycket av Normans porträtt av karaktären i den första säsongen inspirerade alla författare att göra vad vi gjorde med honom i den andra säsongen. Vi älskar att skriva om honom och gör till slut häftiga saker med honom.”