Kort innan han reste till Paris arresterades Peters för att ha hindrat polisen efter en demonstration mot Vietnamkriget, men han friades. Han sade senare om denna erfarenhet: ”
1971 gjorde Peters äldre bror det möjligt för honom att arbeta som kostymdesigner för en uppsättning av musikalen Hair i Paris, där Peters senare spelade huvudrollen. Medan han var där fick Peters ett brev från FBI som anklagade honom för värnpliktsflykt. När han åkte till New Jersey för att bestrida denna anklagelse sade han: ”Om fienden kommer till Amerika kommer jag att vara där, men jag känner inte vietnameserna. Om ni sätter mig i armén så går jag inte dit.”
År 1973 flyttade Peters till London och ändrade sitt namn till Clarke Peters, eftersom Equity redan hade några namnkunniga medlemmar. I London bildade han ett soulband, The Majestics, och arbetade som bakgrundssångare på hits som ”Love and Affection” av Joan Armatrading, ”Boogie Nights” av Heatwave och några David Essex-låtar. Musiken var dock inte Peters främsta ambition och han föredrog att arbeta inom teatern.
Hans första musikalroller på West End-teatern, som han fick med hjälp av sin vän Ned Sherrin, var I Gotta Shoe (1976) och Bubbling Brown Sugar (1977). Andra West End-roller inkluderar Blues in the Night, Porgy and Bess, The Witches of Eastwick, Chicago och Chess. Peters spelade huvudrollen i Sean Connerys rymdvästern Outland (1981) som den förrädiska sergeanten Ballard, och han spelade en nästan ordlös roll som Anderson, en elak hallick i Neil Jordans Mona Lisa (1986).
Efter att ha skrivit flera revyer tillsammans med Sherrin skrev Peters 1990 revyn Five Guys Named Moe, som fick en Tony Award-nominering för bästa bok till en musikal. Han följde upp detta med Unforgettable, en musikal om Nat King Cole, som fick svidande recensioner. Han spelade också huvudrollen i den brittiska produktionen 2010 av Five Guys Named Moe.
Som skådespelare har Peters också uppträtt på Broadway. Hans prestation i The Iceman Cometh (1999) gav honom Theatre World Award, och han spelade den skumma advokaten Billy Flynn i återupplivningen av Chicago 2000 och 2003. På regional teater har han medverkat i Driving Miss Daisy, The Wiz, Bubbling Brown Sugar, Ma Rainey’s Black Bottom, Carmen Jones och The Amen Corner. I september 2011 uppträdde Peters på scenen i en uppsättning av Shakespeares Othello på Sheffield Crucible Theatre, där han spelade titelrollen mittemot sin medspelare i Wire, Dominic West, som spelade Iago. I New York Shakespeare in the Park-festivalen 2014 spelade han Gloucester i King Lear.
Peters är välkänd för tv-tittarna som detektiven Lester Freamon i HBO-serien The Wire. Peters har även medverkat i HBO:s miniserie The Corner, där han porträtterade en drogmissbrukare vid namn Fat Curt, samt i FX-serien Damages, som Dave Pell. Både The Wire och The Corner skapades av författaren och tidigare The Baltimore Sun-journalisten David Simon. Peters spelar även huvudrollen i Simons HBO-serie Treme, i rollen som Mardi Gras-indianhövdingen Albert Lambreaux. Peters medverkade i två avsnitt av den amerikanska tv-serien Life On Mars (2008) med tidsresor och deckare i rollen som NYPD Captain Fletcher Bellow.
Han medverkade också i den brittiska serien Holby City i rollen som Derek Newman, far till sjuksköterskan Donna Jackson. Han gjorde en röst i det animerade avsnittet Dreamland i Doctor Who och i avsnittet Duplicate Bridge i In Plain Sight som en man i vittnesskydd vid namn Norman Baker/Norman Danzer. År 2010 läste Peters Rita Hayworth och Shawshank Redemption för BBC 7. Samma år hade han också ett gästspel som professor Mark Ramsay i pilotavsnittet av USA Networks tv-serie Covert Affairs. Sedan 2012 har Clarke Peters haft en återkommande roll som Alonzo D. Quinn i CBS TV-serie Person of Interest.
Peters filmmeriter inkluderar Mona Lisa (1986), Notting Hill (1999), K-PAX (2001), Freedomland (2006), Marley & Me (2008), Endgame (2009; där han spelade Nelson Mandela), Nativity! (2009), Spike Lee-filmen Red Hook Summer (2012; där han spelade biskop Enoch) och Three Billboards Outside Ebbing, Missouri (2017).
Peters berättade ljudboksversionen av Michael Chabons roman Telegraph Avenue, som släpptes i september 2012 av HarperAudio.