Condemned 2: Bloodshot utspelar sig 11 månader efter händelserna i det första Condemned. Det mystiska fenomenet som orsakar vansinnigt våld och masspsykos bland Metro Citys hemlösa befolkning har bara blivit värre, med massiva upplopp som bryter ut över hela staden. Huvudpersonen Ethan Thomas har efter att ha sagt upp sig från FBI:s seriebrottsenhet efter händelserna i utredningen Serial Killer X fastnat i en nedåtgående spiral och befinner sig nu hemlös, våldsam och alkoholiserad. Han lider fortfarande av paranormala visioner, och hans alkoholism manifesterar sig till och med som ett antagonistiskt alter ego som hånar honom under hans hallucinationer.
På order av direktör Farrell rekryteras Ethan tillbaka till SCU för att utreda mordet på sin forne mentor Malcolm Vanhorn. Han får hjälp av sin gamla partner Rosa och befäl av den fientliga och antagonistiska agent Dorland, SCU:s taktiska befälhavare. Under utredningen upptäcker Ethan att hans nemesis Serial Killer X fortfarande lever, efter att ha vårdats av sin farbror Malcolm Vanhorn efter att ha blivit skjuten i huvudet i slutet av det ursprungliga Condemned. Serial Killer X dödade Malcolm Vanhorn, liksom Metro Citys borgmästare Rachel Mars, och kidnappar så småningom direktör Farrell.
Ethan och Rosa upptäcker också att källan till alla stadens problem är en hemlig organisation som är känd som ”The Oro”, sekten som antyddes i den första Condemned, vars medlemmar använder smärtsamma metallimplantat för att utveckla ljudkrafter som gör att de kan påverka och kontrollera resten av mänskligheten. Rosa teoretiserar att de är källan till alla mänsklighetens brott, krig och hat.
Serial Killer X, som har lärt sig om Oro, vill nu utnyttja deras ljudförmåga och dödar och dissekerar för närvarande Oro-medlemmar för att få denna förmåga. Oro är mycket mäktigare än vad man tidigare trott; bland deras medlemmar finns många högt uppsatta personer i samhället, däribland borgmästare Mars, direktör Farrell och agent Dorland. Oro kontrollerar också SCU, och Dorland och hans taktiska team försöker döda Ethan när han upptäcker deras hemlighet. Ethan slår tillbaka med hjälp av Rosa och SCU-agenten Pierce LeRue, och till och med Serial Killer X, som räddar Ethan från SCU och kallar det ”en framtida investering”.
Malcolm Vanhorn, som har tillbringat sitt liv med att kämpa mot Oro, lämnar Ethan ett videobandat meddelande som avslöjar den slutgiltiga sanningen; Ethans föräldrar var Oro-medlemmar som hoppade av från organisationen och mördades för det. Ethan själv är ”The Remedy”, en sedan länge profeterad varelse med ”perfekt utvecklade” stämband som kan generera Oros ljudkraft utan de metallimplantat som Oro använder. Ethans förmåga är kraftfullare än Oros och kan förstöra kött och ben. Remedy är förutbestämd att vara ”rösten som motsätter sig Oros röst”. Som ett resultat av detta vill agent Dorland och Oro ha Ethan död. Direktör Farrell, som ingår i en splitterfraktion av Oro som vill rekrytera snarare än förgöra Ethan, offrar sitt liv för att låsa upp Ethans ljudkrafter efter att de två blivit trängda i ett hörn av agent Dorland.
Ethan fortsätter till halvön, en konstgjord landmassa där Oro har en hemlig bas varifrån de övervakar och kontrollerar hela staden. Med hjälp av sina nyfunna ljudkrafter besegrar Ethan Oro-medlemmarna, förstör Oro-maskineriet som gör det möjligt för dem att kontrollera staden och slåss sedan mot Dorland i en ljudduell på den kollapsande halvön. När Dorland är besegrad informerar han Ethan om att Oros motiv är ”att skapa fientlighet, en orubblig önskan att slåss”. Att omedvetet bli… våra beskyddare”. Ethan frågar vad de skyddar mot, men får inget svar. Ethan drar då slutsatsen att Dorland inte vet det själv, att han inte är något annat än en marionett, och den före detta befälhavaren kastas i döden. Ethan flyr i en helikopter tillsammans med Rosa och LeRue, avböjer LeRues erbjudande om en drink och somnar. Under tiden drabbas USA:s president av en uppenbar hjärtattack efter att ha fått meddelandet ”The Remedy is among us!”, vilket tyder på att presidenten var en medlem av Oro. till sist visas Serial Killer X som får Oro-metallimplantat i munnen, som liknar Oro Dark Primary, den ”final boss” Oro-medlem som Ethan slogs mot och dödade i slutet av den första Condemned.