METODOLOGISKA FRÅGOR
En kort översikt har givits över den nuvarande kunskapen om prevalens, incidens och riskfaktorer för demens. Även om det görs framsteg när det gäller att förstå demenssjukdomar är de grundläggande mekanismer som orsakar de flesta demenssjukdomar fortfarande inte kända, och tillfredsställande behandlingsalternativ finns ännu inte tillgängliga. Studier av demenssjukdomar hindras av vissa metodologiska problem som är specifika för sjukdomen. Dessa metodfrågor kan påverka resultaten av studierna och är delvis orsaken till att resultaten varierar mellan olika studier. Utan att ha för avsikt att ge en fullständig översikt över de metodfrågor som är förknippade med studier av demenssjukdomar vill vi här kort ta upp fyra viktiga frågor.
Diagnostiskt förfarande
Det viktigaste problemet när det gäller studier av demenssjukdomar och Alzheimers sjukdom är att definiera utfallet. Ännu finns det inget enda diagnostiskt test för AD eller de flesta andra typer av demenssjukdomar. Diagnosen AD baseras på kliniska kriterier och kan graderas som möjlig, sannolik eller definitiv. Det finns flera uppsättningar kriterier, varav kriterierna från 1984 från National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) och Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (ADRDA) är de mest använda.13 Den diagnostiska utredningen av demenssjukdomar är tids- och kostnadskrävande. I stora befolkningsbaserade studier är det omöjligt att bedöma varje person med en fullständig diagnostisk utredning. Att använda medicinska journaler för att identifiera fall skulle leda till en underskattning av antalet personer med demens, eftersom många fall av demens aldrig diagnostiseras i en formell miljö.
Det är därför som stora befolkningsbaserade studier vanligtvis använder sig av ett stegvis tillvägagångssätt för att identifiera fall. De flesta studier använder en av två möjliga stegvisa tillvägagångssätt. (1) Alla försökspersoner bedöms med hjälp av ett screeningtest. Endast de som presterar under en viss gränsnivå får en omfattande bedömning. En nackdel med detta tillvägagångssätt är screeningtesternas låga känslighet. Försökspersoner som är dementa men får ett resultat över gränsen på screeningtestet missas. Det kan röra sig om lindriga fall och personer med god kognitiv reserv på grund av t.ex. hög utbildningsnivå. (2) Ett delurval, stratifierat efter vissa egenskaper som ålder, kön och resultat på ett screeningtest, får en omfattande diagnostisk bedömning. Resultaten extrapoleras till hela urvalet. Inherent i detta tillvägagångssätt är det faktum att inte alla fall kommer att få en omfattande bedömning, vilket kan leda till bristande precision. Användningen av olika kriterier för att diagnostisera demenssjukdomar och de varierande tillvägagångssätten för att operationalisera dessa kriterier i stora urval kan resultera i mycket varierande uppskattningar av frekvensen. Svårigheten att diagnostisera mild demens kan leda till ytterligare ett problem i incidensstudier, eftersom fall som är mycket milda och därför inte erkänns vid baslinjen felaktigt kan räknas som incidentfall vid uppföljningen, vilket resulterar i snedvridna skattningar.14
Insidiöst insjuknande
Ett andra – och relaterat – metodologiskt problem som är inneboende i demenssjukdomar är det smygande insjuknandet av sjukdomen. Neuropatologiska förändringar, som så småningom leder till det kliniska syndromet demens, kan börja så tidigt som decennier innan sjukdomen blir kliniskt uppenbar. I analogi med den gradvis ackumulerande neuropatologin är övergången från frisk till dement också gradvis, snarare än abrupt. Tidpunkten för när demens diagnostiseras är i själva verket godtycklig. Dessutom gör den konstgjorda dikotomiseringen mellan friska och dementa inte rättvisa åt kontinuiteten av kognitiva (dys)funktioner. Begreppet mild kognitiv funktionsnedsättning (MCI) har utvecklats för att redogöra för övergångsfasen mellan frisk och dement.15 Införandet av begrepp som MCI flyttar dock bara problemet, eftersom gränserna mellan frisk och MCI och mellan MCI och dement förblir lika godtyckliga och oklara. En möjlig lösning skulle kunna vara att slopa den godtyckliga distinktionen mellan normal och dement och i stället använda ett kontinuerligt resultat, t.ex. ett test av kognitiva funktioner. Detta skulle ha flera fördelar. För det första kan kostnader och tid sparas, eftersom den omfattande diagnostiska undersökningen inte längre är nödvändig. För det andra kan man genom att avskaffa den konstgjorda dikotomiseringen i normal och dement göra kontinuumet av kognitiv nedgång mer rättvisa. Detta tillvägagångssätt ger också möjlighet att studera utvecklingen av försämringen hos dementa individer.
Biomarkörer
En tredje fråga återspeglar det komplexa förhållandet mellan demenssyndromet och de underliggande sjukdomarna. När vi talar om Alzheimers sjukdom avser vi det syndrom som kännetecknas av progressiva minnesproblem, som vanligen har en smygande debut osv. När diagnosen AD ställs förutsätter vi dock att vi känner till det underliggande neuropatologiska substratet, dvs. neuritiska plack och neurofibrillära trassel. Vi antar att vi vet detta, eftersom det är omöjligt att direkt mäta neuropatologin under livet. Faktum är att post mortem-studier har visat att detta antagande i många fall är felaktigt.16 I en rapport från MRC CFAS om de första 209 försökspersoner (48 % dementa) som kom till obduktion var patologi av Alzheimertyp och vaskulär patologi lika vanliga, och båda korrelerade med kognitiv försämring. De flesta försökspersoner hade blandad patologi. Ungefär en tredjedel av de kliniskt dementa patienterna uppfyllde inte de neuropatologiska kriterierna för definitiv Alzheimers sjukdom, medan en lika stor andel icke-dementa äldre personer uppfyllde dessa kriterier.16 Neuropatologiskt tycks det vara mycket svårt att skilja mellan olika typer av demens, och till och med mellan dementa och icke-dementa. Frågan uppstår att om det är användbart att göra kliniska distinktioner mellan undertyper av demens, så kanske neuropatologin inte ens existerar. Ett steg mot att direkt mäta sjukdomen, snarare än den kliniska fenotypen, skulle vara att använda biomarkörer som resultat av studierna. Både neuroimaging och cerebrospinalvätska kan ge användbara surrogatmarkörer som ger ett mer direkt intryck av patologin. På detta sätt uppskattas möjligheten att olika typer av patologi kan existera samtidigt inom en och samma person. Till exempel kan magnetresonansavbildningsmått som tyder på patologi av Alzheimertyp och vaskulär patologi utvärderas samtidigt.
Tvärsnittsstudier kontra longitudinella studier
Studier med longitudinell utformning är att föredra framför studier med tvärsnittsutformning av flera anledningar. Det är tänkbart att information om riskfaktorer kan vara systematiskt annorlunda mellan patienter och kontroller. Patientuppgifter måste komma från en ställföreträdare, som kanske minns sin sjukdomshistoria på ett annat sätt än en ställföreträdare för en kontroll eller kontrollen själv. Dessutom bestäms prevalensen både av antalet nya fall under en viss tidsperiod och av hur länge patienterna överlever när de väl har insjuknat i sjukdomen. På motsvarande sätt kan resultaten av tvärsnittsstudier återspegla det bidrag som en riskfaktor ger till att utveckla demens såväl som till att överleva efter att demenssjukdomen har börjat.
En annan viktig fråga i detta avseende är att riskfaktorerna kan förändras över tid.17 Effekten av miljöfaktorer, såsom rökning, kost, fysisk aktivitet och kärlsjukdomar, kan förändras med tiden både inom en individ och mellan födelsekohorter. Riskfaktorer som blodtryck förändras med åldrandet. Dessutom kan sjukdomen, när den väl har börjat, i sin tur påverka riskfaktorn. Till exempel kan kosten hos en dement person förändras när personen glömmer att äta sina måltider regelbundet. Därför kan förhållandet mellan en riskfaktor och sjukdom skilja sig åt beroende på vilken ålder riskfaktorn mäts i förhållande till utfallet.
De åldersrelaterade förändringarna i riskfaktorerna gör det svårt att dra kausala slutsatser när det gäller utvecklingen av demens. Studier av blodtryck i förhållande till demens utgör ett bra exempel på hur förhållandet mellan riskfaktorer och demens kan påverkas av tidpunkten då riskfaktorn mäts.12,18 Det har förekommit motstridiga rapporter, där vissa studier tyder på att lågt blodtryck är förknippat med demens, medan andra rapporterar det motsatta, nämligen att högt blodtryck är en riskfaktor för demens. Viktigt i detta avseende är att blodtrycket har visat sig sjunka som en följd av demens. Det är därför viktigt att denna riskfaktor (blodtryck) mäts innan sjukdomsprocessen börjar. Vid den ålder då de flesta studier om åldrande börjar – det vill säga vid 65 års ålder – har dock individer redan genomgått de första neuropatologiska förändringarna som så småningom leder till demens. Så snart sjukdomsprocessen har börjat (detta kan vara flera år, kanske decennier, innan demenssjukdomen blir uppenbar) är det för sent att mäta riskfaktorer, eftersom sjukdomen kan ha börjat påverka själva riskfaktorn.
Det verkar därför som om riskfaktorer bör mätas så tidigt som möjligt. Vid det här laget finns det flera studier med mer än 20 års uppföljning.19-21 Dessa studier, som mäter riskfaktorer i mitten av livet för att förutsäga demens i slutet av livet, har kastat lite ljus över den upplevda inkongruensen i tidigare studier. Faktum är att de motstridiga rapporterna när det gäller blodtryckets effekt på utvecklingen av demens kan helt och hållet förklaras av tidpunkten för mätning av riskfaktorn. Tvärsnittsstudier tyder på att lågt blodtryck är förknippat med demens. Studier som mäter blodtrycket i mitten av livet har konsekvent visat att högt blodtryck i mitten av livet är förknippat med demens i slutet av livet.