Faktorer som påverkar tillämpningen av farmakogenetiska upptäckter i patientvården
Många faktorer kan påverka tillämpningen av farmakogenetiska upptäckter i patientvården. Dessa inkluderar mekanismer för att införa ett farmakogenetiskt test i klinisk praxis, omloppstid, kostnad, ersättningsbarhet och tolkning av ett test.
Testreglering
Det finns två mekanismer genom vilka ett farmakogenetiskt test kan införas i klinisk praxis. I den första mekanismen reglerar FDA in vitro-diagnostiska produkter (IVD) eller testkit, som tillverkarna producerar, förpackar och säljer med alla ingredienser och instruktioner som behövs för att utföra testet. I tabell 6 finns en förteckning över farmakogenetiska tester som har godkänts av FDA som IVD för klinisk användning.
I den andra mekanismen utvecklar och erbjuder ett enskilt kliniskt laboratorium ett test. Dessa så kallade ”hemmabyggda” tester utgör den stora majoriteten av de mer än 1 300 genetiska tester som finns tillgängliga för klinisk användning. Dessa tester kräver inget godkännande från FDA. I stället regleras kvaliteten på testerna i de kliniska laboratorierna enligt Clinical Laboratory Improvement Amendment of 1988 (CLIA). Både Centers for Medicare and Medicaid Services och Centers for Disease Control and Prevention är ansvariga för att säkerställa kvaliteten på de kliniska laboratorierna. Enligt CLIA måste kliniska laboratorier som utför tester som klassificeras som måttligt till mycket komplexa vara inskrivna i ett program för kompetensprov för att upprätthålla en hög kvalitet på testerna. Även om genetisk testning, inklusive farmakogenetisk testning, klassificeras som måttligt eller mycket komplex, krävs det för närvarande inte att laboratorier som utför genetisk testning deltar i ett program för kompetensprövning. När det är möjligt är det därför viktigt att de farmakogenetiska testerna utförs av ett tillförlitligt och erfaret laboratorium.
Testtillgänglighet, kostnad och ersättning
Trots den tekniska förbättringen av farmakogenetiska tester, som kan genotypa flera loci på kort tid, begränsar testtillgängligheten tillämpningen av farmakogenetiska upptäckter i patientvården. En nyligen genomförd undersökning visade att endast 8 % av de amerikanska laboratorierna erbjuder farmakogenetiska tester. I tabell 7 förtecknas några av de kliniska laboratorier som erbjuder farmakogenetiska tester för klinisk användning. Begränsad tillgång till testerna påverkar också tiden för att få fram testresultat. Genomströmningstiden för resultaten av ett farmakogenetiskt test som utförs i ett internt laboratorium kan vara inom en dag eftersom själva testet vanligtvis bara tar två till sex timmar att utföra. Om farmakogenetiska tester däremot måste utföras av ett externt laboratorium kan det ta flera dagar. Betydelsen av genomströmningstiden beror på syftet med testningen. Om ett test utförs för ett läkemedel som ska administreras omedelbart, t.ex. warfarin, är genomströmningstiden avgörande för det kliniska beslutsfattandet. Om syftet med testet däremot är att erhålla genotypinformation för framtida användning är en snabb genomströmningstid inte lika viktig.
Priset för testet varierar mellan 250 och 500 dollar. Kostnaden för farmakogenetisk testning som krävs av FDA ersätts i allmänhet av de flesta försäkringar. Kostnaden för tester som inte krävs av FDA kan täckas av en försäkringsplan om testet anses vara medicinskt nödvändigt. Detta kräver vanligtvis högkvalitativa bevis för testets kliniska nytta. För närvarande finns det få farmakogenetiska tester som har bevis för sin kliniska användbarhet eftersom många av dem har introducerats nyligen. De flesta försäkringar betraktar därför en stor majoritet av de farmakogenetiska testerna som ”experimentella”. Denna brist på högkvalitativa studieresultat och begränsade ersättningsmöjligheter kan fördröja ett allmänt införande av farmakogenetiska tester i klinisk praxis. Intressant nog kan Medicares policy ”Coverage with Evidence Development” täcka ett farmakogenetiskt test om en patient har ”lämpliga” indikationer för ett ”experimentellt” test eller om patienten deltar i ett register för att hjälpa till att utveckla bevis för att stödja testningen.
Testtolkning
Tolkningen av ett farmakogenetiskt testresultat är särskilt viktig för ett test som påverkar doseringen av ett läkemedel i klinisk praxis. National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) rekommenderar i sitt utkast till riktlinjer att kliniska laboratorier inte ska ange en specifik dosering av ett läkemedel i laboratorierapporten. I bipacksedeln för ett läkemedel med farmakogenetisk information på etiketten anges i allmänhet inte en specifik dosering av läkemedlet för patienter med en viss genotyp. När det gäller atomoxetin rekommenderar FDA dock att startdosen ska baseras på patientens fenotyp. Till exempel är den rekommenderade startdosen av atomoxetinhydroklorid 0,5 mg/kg dagligen hos personer som metaboliserar CYP2D6 dåligt och som väger 70 kg eller mindre. Vissa experter har föreslagit kliniska riktlinjer för användning av testning av CYP2C19/ CYP2D6-polymorfism, som ger doseringsrekommendationer för antidepressiva och antipsykotika enligt CYP2C19/ CYP2D6-genotyp.
Med tanke på det komplexa samspelet mellan de många faktorer som påverkar läkemedelsdosen kommer fastställandet av en lämplig dos av ett visst läkemedel för en viss patient så småningom att kräva kunskap om genetiska och icke-genetiska faktorer som påverkar läkemedelsdispositionen och farmakodynamiken. Ett sätt att bestämma en läkemedelsdos med genotypinformation är att använda en doseringsalgoritm som tar hänsyn till genetiska och icke-genetiska faktorer som orsakar dosvariationer av läkemedlet. Även om algoritmer är användbara bör kliniker vara medvetna om fördelar och begränsningar med att använda en algoritm, vilket har illustrerats väl för algoritmer för warfarindosering.
Algoritmerna för warfarindosering är i huvudsak en linjär regressionsmodell som förutspår en individualiserad warfarindosering baserad på genetiska och icke-genetiska variabler som erhållits från en enskild patient. Medan alla algoritmer för warfarindosering kräver genotypinformation från minst tre loci (CYP2C9*2, CYP2C9*3 och VKORC1-1639G/A ), varierar de nödvändiga icke-genetiska variablerna (t.ex. ålder, ras, interagerande läkemedel, rökstatus, INR-målvärde) för doseringsberäkning beroende på algoritm. Trots detta verkar det som om de förutspådda warfarindoserna inte skiljer sig statistiskt mellan algoritmerna. R2-värdet för algoritmerna varierar mellan 0,4 och 0,7, vilket tyder på att 40-70 % av variabiliteten i warfarindoseringen förklaras av regressionsmodellerna. Vid jämförelse med modeller som endast använde icke-genetiska variabler hade modellerna som inkluderade både icke-genetiska och genetiska variabler 20-40 % högre R2-värden, vilket tyder på att genetiska variabler bidrar väsentligt till variabiliteten i warfarindoseringen.
Andra faktorer bör också beaktas när en doseringsalgoritm används. Doseringsalgoritmerna kan inte förutsäga vilka som kommer att vara outliers från regressionslinjen. Dessutom är de flesta doseringsalgoritmer kanske inte användbara när man justerar dosen efter att warfarin har getts. Därför bör en enskild patients genotypdata inhämtas innan warfarin förskrivs. Slutligen kan algoritmerna inte förutsäga när ett terapeutiskt INR uppnås. Därför är det fortfarande viktigt att noga övervaka INR och justera dosen även när en doseringsalgoritm används.
Med tanke på de många faktorer som påverkar dosvariationen mellan individer och vissa begränsningar i algoritmerna bör en doseringsalgoritm med hjälp av farmakogenetiska upptäckter ses som ett verktyg för att minska osäkerheten om patientens dosering i den tidiga fasen av läkemedelsbehandlingen; efterföljande doser bör justeras baserat på patientens kliniska svar.