Farmakoterapeutisk grupp: Antigutpreparat, preparat som hämmar urinsyraproduktionen. ATC-kod: M04AA03.
Pharmacology: Farmakodynamik: Farmakologi: Farmakodynamik: Verkningsmekanism: Verkningsmekanism: Verkningsmekanism: Urinsyra är slutprodukten av purinmetabolismen hos människor och bildas i kaskaden hypoxantin → xantin → urinsyra. Båda stegen i ovanstående transformationer katalyseras av xantinoxidas (XO). Febuxostat är ett 2-aryltiazolderivat som uppnår sin terapeutiska effekt att sänka serumurinsyra genom att selektivt hämma XO. Febuxostat är en potent, icke-purin selektiv hämmare av XO (NP-SIXO) med ett in vitro inhiberings-Ki-värde på mindre än en nanomolär. Febuxostat har visat sig potent hämma både den oxiderade och reducerade formen av XO. Vid terapeutiska koncentrationer hämmar febuxostat inte andra enzymer som är involverade i purin- eller pyrimidinmetabolismen, nämligen guanindeaminas, hypoxantinguaninfosforibosyltransferas, orotatfosforibosyltransferas, orotidinmonofosfatdekarboxylas eller purinnukleosidfosforylas.
Klinisk effekt och säkerhet: Effekten av febuxostat visades i tre pivotala fas 3-studier (de två pivotala APEX- och FACT-studierna och den ytterligare CONFIRMS-studien som beskrivs nedan) som genomfördes på 4101 patienter med hyperurikemi och gikt. I varje pivotal fas 3-studie visade febuxostat en överlägsen förmåga att sänka och bibehålla urinsyranivåerna i serum jämfört med allopurinol. Det primära effektmåttet i APEX- och FACT-studierna var andelen patienter vars senaste 3 månatliga serumurinsyrenivåer var < 6,0 mg/dL (357 μmol/L). I den ytterligare fas 3-studien CONFIRMS var den primära effektmätpunkten andelen patienter vars serumuratnivå var < 6,0 mg/dL vid det sista besöket. Inga patienter med organtransplantation har inkluderats i dessa studier (se Försiktighetsåtgärder).
CONFIRMS-studie: CONFIRMS-studien var en fas 3, randomiserad, kontrollerad, 26 veckors studie för att utvärdera säkerheten och effekten av febuxostat 40 mg och 80 mg, i jämförelse med allopurinol 300 mg eller 200 mg, hos patienter med gikt och hyperurikemi. Två tusen tvåhundrasextioen nio (2269) patienter randomiserades: febuxostat 40 mg QD (n=757), febuxostat 80 mg QD (n=756) eller allopurinol 300/200 mg QD (n=756). Minst 65 % av patienterna hade lätt-moderat nedsatt njurfunktion (med kreatininclearance på 30-89 ml/min). Profylax mot giktutbrott var obligatorisk under 26-veckorsperioden.
Andelen patienter med serumuratnivåer på < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) vid slutbesöket, var 45 % för 40 mg febuxostat, 67 % för febuxostat 80 mg respektive 42 % för allopurinol 300/200 mg.
APEX-studie: Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat (APEX) var en fas 3, randomiserad, dubbelblind, multicenter, 28 veckors studie. Tusen sjuttiotvå (1072) patienter randomiserades: placebo (n=134), febuxostat 80 mg QD (n=267), febuxostat 120 mg QD (n=269), febuxostat 240 mg QD (n=134) eller allopurinol (300 mg QD för patienter med ett serumkreatinin vid baslinjen ≤1.5 mg/dL eller 100 mg QD för patienter med ett serumkreatinin i utgångsläget >1,5 mg/dL och ≤2,0 mg/dL). Tvåhundrafyrtio mg febuxostat (2 gånger den rekommenderade högsta dosen) användes som säkerhetsutvärderingsdos.
APEX-studien visade statistiskt signifikant överlägsenhet för behandlingsarmen febuxostat 80 mg QD jämfört med de konventionellt använda doserna allopurinol 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10) behandlingsarmen när det gällde att sänka sUA under 6,0 mg/dL (357 μmol/L) (se tabell 1)
FACT-studie: Febuxostat Allopurinol Controlled Trial (FACT) studien var en fas 3, randomiserad, dubbelblind, multicenter, 52 veckors studie. Sjuhundrasextio (760) patienter randomiserades: febuxostat 80 mg QD (n=256), febuxostat 120 mg QD (n=251) eller allopurinol 300 mg QD (n=253).
FACT-studien visade den statistiskt signifikanta överlägsenheten hos både febuxostat 80 mg QD-behandlingsarmen jämfört med den konventionellt använda dosen av allopurinol 300 mg-behandlingsarmen när det gäller att minska och bibehålla sUA under 6,0 mg/dL (357 μmol/L).
Tabell 1 sammanfattar resultaten av effektmåttet i alla 3 studierna: Se tabell 1.
Klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
Förmuxostats förmåga att sänka urinsyranivåerna i serum var snabb och ihållande.
Förmuxostats förmåga att sänka urinsyranivåerna i serum till <6,0 mg/dL (357 μmol/L) noterades vid besöket vecka 2 och bibehölls under hela behandlingen.
Primära effektmåttet i subgruppen patienter med nedsatt njurfunktion: En analys hos patienter med gikt som hade lätt till måttligt nedsatt njurfunktion definierades prospektivt i CONFIRMS-studien, enligt tabell 2 var febuxostat 80 mg signifikant effektivare när det gällde att sänka serumuratnivåerna till < 6,0 mg/dL (357 μmol/L) jämfört med allopurinol 300 mg/200 mg eller febuxostat 40 mg hos patienter som hade gikt med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion (65 % av de studerade patienterna). (Se tabell 2.)Klicka på ikonen för att se tabell/diagram/bild
Primär endpoint i undergruppen av patienter med sUA ≥ 10 mg/dL: Ungefär 40 % av patienterna (kombinerat APEX och FACT) hade en sUA vid baslinjen på ≥ 10 mg/dL. I denna undergrupp uppnådde febuxostat den primära effektmåttpunkten (sUA < 6,0 mg/dL vid de tre sista besöken) hos 41 % (80 mg QD) av patienterna jämfört med 9 % i allopurinol 300 mg/100 mg QD och 0 % i placebogrupperna.
I CONFIRMS-studien uppnådde andelen patienter som uppnådde den primära effektmåttpunkten (sUA < 6.0 mg/dL vid det sista besöket) för patienter med en serumuratnivå i utgångsläget på ≥ 10 mg/dL som behandlades med febuxostat 40 mg QD var 27 % (66/249), med febuxostat 80 mg QD 49 % (125/254) respektive med allopurinol 300 mg/200 mg QD 31 % (72/230).
Kliniska resultat: Andel patienter som behövde behandling för ett giktutbrott: APEX-studie: Under den 8 veckors profylaxperioden var andelen försökspersoner som behövde behandling för giktutbrott 28 %-febuxostat 80 mg, 23 %-allopurinol 300 mg och 20 %-placebo. Giktutbrott ökade efter profylaxperioden och minskade gradvis med tiden. Mellan 46 % och 55 % av försökspersonerna fick behandling för giktfeber från vecka 8 och vecka 28. Giktutbrott under studiens sista 4 veckor (vecka 24-28) observerades hos 15 % (febuxostat 80 mg), 14 % (allopurinol 300 mg) och 20 % (placebo) av försökspersonerna.
FACT-studie: Under den 8 veckor långa profylaxperioden var andelen försökspersoner som behövde behandling för ett giktutbrott 22 % och 21 % för behandlingsgrupperna febuxostat 80 mg respektive allopurinol 300 mg. Efter den 8 veckors profylaxperioden ökade incidensen av giktutbrott och minskade gradvis med tiden (64 % och 70 % av försökspersonerna fick behandling för giktutbrott från vecka 8-52). Giktutbrott under studiens sista 4 veckor (vecka 49-52) observerades hos 6 % (febuxostat 80 mg) och 11 % (allopurinol 300 mg) av försökspersonerna.
Andelen försökspersoner som krävde behandling för ett giktutbrott (APEX- och FACT-studien) var numeriskt lägre i de grupper som uppnådde en genomsnittlig serumuratnivå efter baslinjen <6.0 mg/dL, <5,0 mg/dL eller <4,0 mg/dL jämfört med den grupp som uppnådde en genomsnittlig serumuratnivå efter baslinjen ≥6,0 mg/dL under de sista 32 veckorna av behandlingsperioden (vecka 20 – vecka 24 till vecka 49 – 52 intervaller).
CONFIRMS-studie: Procentandelen patienter som krävde behandling för giktutbrott (dag 1 till och med månad 6) var 31 % och 25 % för febuxostat 80 mg- respektive allopurinolgrupperna. Ingen skillnad i andelen patienter som behövde behandling för giktutbrott observerades mellan grupperna febuxostat 80 mg och 40 mg.
Långsiktiga, öppna förlängningsstudier: EXCEL-studie (C02-021): Excel-studien var en treårig fas 3, öppen, multicenter, randomiserad, allopurinolkontrollerad, säkerhetsförlängningsstudie för patienter som hade avslutat de pivotala fas 3-studierna (APEX eller FACT). Totalt 1 086 patienter rekryterades: febuxostat 80 mg QD (n=649), febuxostat120 mg QD (n=292) och allopurinol 300/100 mg QD (n=145). Ungefär 69 % av patienterna behövde ingen behandlingsförändring för att uppnå en slutlig stabil behandling. Patienter som hade 3 på varandra följande sUA-nivåer >6,0 mg/dL drogs ut.
Serumuratnivåerna bibehölls över tid (dvs. 91 % av patienterna på initial behandling med febuxostat 80 mg hade sUA <6,0 mg/dL vid månad 36).
Data från tre år visade på en minskning av förekomsten av giktutbrott med mindre än 4 % av patienterna som krävde behandling för ett utbrott (dvs. mer än 96 % av patienterna behövde inte behandling för ett skov) vid månad 16-24 och vid månad 30-36.
46 % av patienterna på slutlig stabil behandling med febuxostat 80 mg QD hade fullständig upplösning av det primära palpabla tofoset från baslinjen till det slutliga besöket.
FOCUS-studien (TMX-01-005) var en 5-årig fas 2, öppen, multicenter, säkerhetsförlängningsstudie för patienter som hade fullföljt febuxostats 4 veckors dubbelblinda dosering i studie TMX-00-004. 116 patienter rekryterades och fick initialt febuxostat 80 mg QD. 62 % av patienterna behövde ingen dosjustering för att bibehålla sUA <6,0 mg/dL och 38 % av patienterna behövde en dosjustering för att uppnå en slutlig stabil dos.
Andelen patienter med serumuratnivåer på <6.0 mg/dL (357 μmol/L) vid det sista besöket var större än 80 % (81-100 %) vid varje febuxostatdos.
Under de kliniska fas 3-studierna observerades milda avvikelser i leverfunktionstesterna hos patienter som behandlades med febuxostat (5,0 %). Dessa frekvenser var liknande de frekvenser som rapporterades för allopurinol (4,2 %) (se Försiktighetsåtgärder). Förhöjda TSH-värden (>5,5 μIU/mL) observerades hos patienter med långtidsbehandling med febuxostat (5,5 %) och patienter med allopurinol (5,8 %) i de öppna förlängningsstudierna på lång sikt (se Försiktighetsåtgärder).
Långtidsstudier efter marknadsföring: CARES-studien (TMX-67_301) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, icke-underlägsen studie som jämförde CV-utfall med febuxostat jämfört med allopurinol hos patienter med gikt och en historia av allvarlig CV-sjukdom, inklusive hjärtinfarkt, sjukhusvistelse för instabil angina pectoris, kranskärls- eller cerebral revaskulariseringsprocedur, stroke, sjukhusvistelse för transitorisk ischemisk attack, perifer kärlsjukdom eller diabetes mellitus med tecken på mikrovaskulär eller makrovaskulär sjukdom. För att uppnå sUA mindre än 6 mg/dL titrerades dosen febuxostat från 40 mg upp till 80 mg (oavsett njurfunktion) och dosen allopurinol titrerades i 100 mg steg från 300 till 600 mg hos patienter med normal njurfunktion och lindrigt nedsatt njurfunktion och från 200 till 400 mg hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion.
Den primära ändpunkten i CARES var tiden till första förekomsten av MACE, en sammansättning av icke-fatal MI, icke-fatal stroke, CV-död och instabil angina pectoris med akut koronar revaskularisering.
Endpunkterna (primära och sekundära) analyserades enligt intendent-to-treat-analysen (ITT-analysen), som inkluderade alla försökspersoner som randomiserades och som fick minst en dos av den dubbelblinda studieläkemedlen.
Totalt 56,6 % av patienterna avbröt studiebehandlingen i förtid och 45 % av patienterna fullföljde inte alla studiebesök.
Totalt följdes 6 190 patienter i median 32 månader och den mediana exponeringslängden var 728 dagar för patienterna i febuxostatgruppen (n 3098) och 719 dagar i allopurinolgruppen (n 3092).
Den primära MACE-slutpunkten inträffade i liknande grad i febuxostat- och allopurinolbehandlingsgrupperna (10,8 % respektive 10,4 % av patienterna; hazardkvot 1,03; tvåsidigt upprepat 95 % konfidensintervall 0,89-1,21).
I analysen av de enskilda komponenterna av MACE var frekvensen av CV-dödsfall högre med febuxostat än med allopurinol (4,3 % jämfört med 3,2 % av patienterna; HR 1,34; 95 % CI 1,03-1,73). Plötslig hjärtdöd var den vanligaste orsaken till bedömda CV-dödsfall i febuxostatgruppen (83 av 3 098; 2,7 %) jämfört med allopurinolgruppen (56 av 3 092; 1,8 %). Den biologiska plausibiliteten för CV-dödsfall i samband med febuxostat är oklar. Frekvensen av de andra MACE-händelserna var liknande i febuxostat- och allopurinolgrupperna, dvs. icke-fatal hjärtinfarkt (3,6 % vs. 3,8 % av patienterna; HR 0,93; 95 % KI 0,72-1,21), icke-fatal stroke (2,3 % vs. 2,3 % av patienterna; HR 1,01; 95 % KI 0,73-1,41) och akut revaskularisering på grund av instabil angina pectoris (1,6 % vs. 1,8 % av patienterna; HR 0,86; 95 % KI 0,59-1,26). Frekvensen av dödlighet av alla orsaker var också högre med febuxostat än med allopurinol (7,8 % jämfört med 6,4 % av patienterna; HR 1,22; 95 % KI 1,01-1,47), vilket främst berodde på den högre frekvensen av CV-dödsfall i den gruppen (se Försiktighetsåtgärder).
Rater av bedömd sjukhusinläggning för hjärtsvikt, sjukhusinläggningar för arytmier som inte är associerade med ischemi, venösa tromboemboliska händelser och sjukhusinläggning för övergående ischemiska attacker var jämförbara för febuxostat och allopurinol.
Farmakokinetik: Hos friska försökspersoner ökade de maximala plasmakoncentrationerna (Cmax) och arean under plasmakoncentrationstidskurvan (AUC) av febuxostat på ett dosproportionellt sätt efter enstaka och flera doser av 10 mg till 120 mg. För doser mellan 120 mg och 300 mg observeras en mer än dosproportionell ökning av AUC för febuxostat. Det finns ingen märkbar ackumulering när doser på 10 mg till 240 mg administreras var 24:e timme. Febuxostat har en skenbar genomsnittlig terminal eliminationshalveringstid (t1/2) på cirka 5 till 8 timmar.
Populationsfarmakokinetiska/farmakodynamiska analyser utfördes på 211 patienter med hyperurikemi och gikt, som behandlades med febuxostat 40-240 mg QD. I allmänhet överensstämmer de farmakokinetiska parametrar för febuxostat som uppskattats genom dessa analyser med de som erhållits från friska försökspersoner, vilket tyder på att friska försökspersoner är representativa för farmakokinetisk/farmakodynamisk bedömning i patientpopulationen med gikt.
Absorption: Febuxostat absorberas snabbt (tmax på 1,0-1,5 h) och väl (minst 84 %). Efter enstaka eller multipla orala doser på 40 mg, 80 mg och 120 mg en gång dagligen är Cmax cirka 1,5-1,6 μg/mL, 2,8-3,2 μg/mL respektive 5,0-5,3 μg/mL. Den absoluta biotillgängligheten för febuxostats tablettformulering har inte studerats.
Efter flera orala doser på 80 mg en gång dagligen eller en engångsdos på 120 mg i samband med en måltid med hög fetthalt, sågs en minskning av Cmax med 49 % respektive 38 % och en minskning av AUC med 18 % respektive 16 %. Ingen kliniskt signifikant förändring av den procentuella minskningen av urinsyrakoncentrationen i serum observerades dock där det testades (80 mg multipel dos). Feburic kan således tas utan hänsyn till mat.
Distribution: Den skenbara distributionsvolymen vid steady state (Vss/F) för febuxostat varierar från 29 till 75 L efter orala doser på 10-300 mg. Plasmaproteinbindningen av febuxostat är ungefär 99.2 % (främst till albumin) och är konstant över det koncentrationsområde som uppnås med 40 och 80 mg doser. Plasmaproteinbindningen av de aktiva metaboliterna varierar från cirka 82 % till 91 %.
Biotransformation: Febuxostat metaboliseras i stor utsträckning genom konjugering via enzymsystemet uridindifosfatglukuronosyltransferas (UDPGT) och oxidation via cytokrom P450-systemet (CYP). Fyra farmakologiskt aktiva hydroxylmetaboliter har identifierats, varav tre förekommer i plasma hos människor. In vitro-studier med humana levermikrosomer visade att dessa oxidativa metaboliter bildades främst av CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 eller CYP2C9 och febuxostatglukuronid bildades främst av UGT 1A1, 1A8 och 1A9.
Eliminering: Febuxostat elimineras genom både hepatiska och renala vägar. Efter en 80 mg oral dos av 14C-märkt febuxostat återfanns cirka 49 % av dosen i urinen som oförändrat febuxostat (3 %), acylglukuronid av den aktiva substansen (30 %), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugat (13 %) och andra okända metaboliter (3 %). Utöver urinutsöndringen återfanns cirka 45 % av dosen i faeces som oförändrat febuxostat (12 %), acylglukuronid av den aktiva substansen (1 %), dess kända oxidativa metaboliter och deras konjugater (25 %) och andra okända metaboliter (7 %).
Renal nedsättning: I en dedikerad farmakokinetisk fas I-studie, efter flera doser av 80 mg febuxostat hos patienter med lätt, måttligt eller allvarligt nedsatt njurfunktion, förändrades inte Cmax av febuxostat, i förhållande till försökspersoner med normal njurfunktion. Den genomsnittliga totala AUC för febuxostat ökade med ungefär 1,8 gånger från 7,5 μg-h/mL i gruppen med normal njurfunktion till 13,2 μg-h/mL i gruppen med svår njurfunktionsnedsättning. Cmax och AUC för aktiva metaboliter ökade upp till 2 respektive 4 gånger. Ingen dosjustering är dock nödvändig hos patienter med lätt eller måttligt nedsatt njurfunktion.
Baserat på populationsfarmakokinetisk analys, efter flera doser av febuxostat på 40 mg eller 80 mg, minskade de genomsnittliga orala clearance-värdena (CL/F) för febuxostat hos patienter med gikt och lätt (n=334), måttligt (n=232) eller gravt (n=34) nedsatt njurfunktion med 14 %, 34 % respektive 48 %, jämfört med patienter med normal (n=89) njurfunktion. Motsvarande median AUC-värden för febuxostat vid steady-state hos patienter med nedsatt njurfunktion ökade med 18 %, 49 % och 96 % efter dosen 40 mg respektive 7 %, 45 % och 98 % efter dosen 80 mg jämfört med patienter med normal njurfunktion.
Hepatisk nedsättning: Efter flera doser av 80 mg febuxostat hos patienter med lätt (Child-Pugh klass A) eller måttligt (Child-Pugh klass B) nedsatt leverfunktion ändrades inte Cmax och AUC av febuxostat och dess metaboliter signifikant jämfört med försökspersoner med normal leverfunktion. Inga studier har utförts på patienter med allvarligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).
Ålder: Inga signifikanta förändringar observerades i AUC av febuxostat eller dess metaboliter efter flera orala doser av febuxostat hos äldre jämfört med yngre friska försökspersoner.
Genus: Efter flera orala doser av febuxostat var Cmax och AUC 24 % respektive 12 % högre hos kvinnor än hos män. Viktkorrigerad Cmax och AUC var dock liknande mellan könen. Ingen dosjustering behövs baserat på kön.
Toxikologi: Prekliniska säkerhetsdata: Effekter i icke-kliniska studier observerades i allmänhet vid exponeringar som översteg den maximala humana exponeringen.
Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet: Tvååriga karcinogenicitetsstudier genomfördes på F344-råttor och B6C3F1-möss. Ökat övergångscellspapillom och karcinom i urinblåsan observerades vid 24 mg/kg (25 gånger den humana plasmaexponeringen vid högsta rekommenderade humana dos på 80 mg/dag) och 18,75 mg/kg (12,5 gånger den humana plasmaexponeringen vid 80 mg/dag) hos hanråttor respektive honmöss. Neoplasmerna i urinblåsan var sekundära till kalkbildning i njurarna och urinblåsan.
Ett standardbatteri av test för genotoxicitet visade inte på några biologiskt relevanta genotoxiska effekter för febuxostat.
Febuxostat i orala doser upp till 48 mg/kg/dag visade sig inte ha någon effekt på fertilitet och reproduktionsförmåga hos han- och honråttor.
Det fanns inga belägg för nedsatt fertilitet, teratogena effekter eller skada på fostret på grund av febuxostat. Det fanns högdos maternell toxicitet åtföljd av en minskning av avvänjningsindex och minskad utveckling av avkomman hos råttor vid cirka 4,3 gånger mänsklig exponering. Teratologiska studier som utfördes på dräktiga råttor vid cirka 4,3 gånger och dräktiga kaniner vid cirka 13 gånger mänsklig exponering visade inte på några teratogena effekter.