Folsyratillskott för att förebygga återkommande neuralrörsdefekter: 4 Milligram Is Too Much

Abstract

Vissa medicinska metoder har varit förankrade i sedvänjan i årtionden, långt efter att ”bevis” för att de var effektiva hade fastställts. Det är nödvändigt att med jämna mellanrum omvärdera dessa metoder, eftersom nyare teorier och forskning kan ifrågasätta de bevis som de baserades på. Ett exempel är den decennier gamla praxisen att rekommendera ett tillskott av folsyra på 4 mg (4 000 µg) till kvinnor som löper risk att drabbas av återkommande neuralrörsdefekter (NTD) under graviditeten. Denna rekommendation baserades på resultat från en randomiserad klinisk studie från 1991. Sedan dess har flera studier bekräftat nyttan av 400-800 µg folsyra för att sänka både primära och återkommande risker för NTD, men inga studier har fastställt någon ytterligare riskminskning med doser över 1 mg. Den nuvarande kunskapen om folsyrametabolismen under graviditet tyder på att det vid högre doser, över ∼1 mg, inte sker någon ökad absorption. Nya bevis tyder på att tillägg av 4 mg folsyra kanske inte är mer effektivt än lägre doser för att förebygga återkommande NTD:er. Vi rekommenderar därför att det är dags för kliniker att ompröva sin tillit till denna föråldrade rekommendation och överväga att använda de nuvarande rekommendationerna på 400-800 µg per dag för alla patienter i samband med bedömning av moderns folatstatus.

© 2018 S. Karger AG, Basel

Introduktion

Neuroraltrörsdefekter (NTD) är medfödda missbildningar av kranium eller ryggrad som beror på att det inte går att stänga det normala neuraltröret under tidig graviditet . NTD är en av de vanligaste medfödda avvikelserna i USA med en prevalens på 6,5 per 10 000 levande födda under 2009-2011 . Under de senaste 100 åren har förekomsten av NTD minskat stadigt på grund av bättre näring och screening med alfa-fetoprotein i mammans serum och numera ultraljud .

NTD är en multifaktoriell sjukdom, med riskfaktorer av genetisk predisposition och olika miljöexponeringar, varav den mest inflytelserika är lågt intag av folat från moderns perikonceptionella födsel . De viktigaste folatkällorna är naturligt förekommande folat i livsmedel, kosttillskott av folsyra och folsyraberikade livsmedel. I USA har spannmålsprodukter berikats med folsyra sedan 1998. Detta berikningsprogram har varit mycket framgångsrikt när det gäller att minska förekomsten av NTD i den amerikanska befolkningen, oberoende av konsumtion av ytterligare folsyratillskott .

US Preventative Services Task Force (USPSTF) rekommenderar ett dagligt tillskott på 400-800 µg folsyra för alla kvinnor som planerar eller kan bli gravida . Ett mycket större tillskott på 4 mg rekommenderas för kvinnor som anses ha hög risk för en NTD, särskilt kvinnor med en tidigare graviditet som komplicerats av en NTD . Här omvärderar vi bevisen som stöder rekommendationen om 4 mg tillskott bland kvinnor med hög risk för NTD för att avgöra om det är effektivt eller till och med nödvändigt.

Folsyra/Folsyra och neuralrörsdefekter

Matberikningsinterventioner och kliniska studier visar konsekvent att en ökning av kvinnors intag av folsyra under den perikonceptionella perioden resulterar i en minskad prevalens av NTD:er . De exakta mekanismer genom vilka folat kan verka för att förebygga NTD:er har dock ännu inte fastställts. Folat spelar en viktig roll som ett co-enzym i många biokemiska vägar som är involverade i ämnesomsättningen av ett kol (metylering), inklusive syntesen av DNA, RNA och vissa aminosyror. Större mängder folat behövs under graviditeten på grund av den snabba cell- och vävnadstillväxten och -utvecklingen hos modern, moderkakan och fostret. Otillräckliga mängder folat under denna tid kan hämma eller försämra DNA-syntesen och andra cellprocesser som kräver metylering, vilket kan ha skadliga och irreversibla effekter på det växande fostret.

Historia om 4-mg-rekommendationen

Laurence et al. genomförde en av de första randomiserade kliniska studierna där man rapporterade att tillskott av folsyra minskade risken för återkommande NTD (dvs. kvinnor som hade en tidigare graviditet som komplicerats av en NTD). I den här studien fick kvinnor som tilldelats behandlingsgruppen ett dagligt tillskott av 4 mg folsyra före befruktningen till och med den tidiga graviditeten. Författarna har inte förklarat varför de valde denna dos, och inga andra doser testades. År 1991 publicerade Medical Research Council (MRC) Vitamin Study Research Group en stor, randomiserad klinisk multicenterstudie som visade att ett tillskott av 4 mg folsyra före befruktningen minskade risken för återkommande NTD med 71 %, vilket motsvarar en 3,5-faldig skyddseffekt. Resultaten från denna studie ansågs vara definitiva för att stödja högdostillskott av folsyra bland kvinnor med ökad risk för NTD, men 4 mg-dosen var den enda dosen som administrerades i studien. MRC:s motivering för att välja denna höga dos baserades på resultaten från Laurence et al. och även på oro för att om lägre doser hade valts, och resultaten inte hade varit entydiga, hade man kanske inte haft möjlighet att upprepa studien med en högre dos .

I 1991, som svar på de imponerande resultaten från MRC-studien och mindre studier, rekommenderade Centers for Disease Control and Prevention (CDC) att kvinnor med en tidigare graviditet som komplicerats av NTD skulle ta ett dagligt tillskott av folsyra på 4 mg före framtida graviditeter . Med tanke på att 4 mg folsyra är 20 gånger det rekommenderade dagliga intaget (RDA) för icke-gravida kvinnor och att andra studier hade funnit skyddande fördelar med hjälp av mindre doser av folsyra, angavs det i en redaktionell anmärkning 1991 att 4-mg-dosen var ”en tillfällig rekommendation i avvaktan på ytterligare forskning” . Ändå kvarstår rekommendationen nästan 30 år senare. För närvarande finns det ytterst begränsade uppgifter om effekten av folsyratillskott över ∼1 mg för att förebygga NTD, särskilt bland högriskkvinnor. Bland kvinnor som inte anses ha hög risk har doser på 400-800 µg folsyra konsekvent visat sig effektivt minska risken för NTD:er , och doser över 1 mg ger ingen ytterligare skyddseffekt (tabell 1) .

Folsyrametabolism tyder på att 4 mg är för mycket

Människor kan inte tillverka folat och måste få det via kosten eller genom tillskott. Även om folat och folsyra ibland används omväxlande är de inte synonyma. Folat är ett vattenlösligt B-vitamin (vitamin B9) som naturligt förekommer i livsmedel, till exempel baljväxter, citrusfrukter och gröna bladgrönsaker. Folsyra är den syntetiska, oxiderade formen av vitaminet som används i kosttillskott och berikade livsmedel. Biotillgängligheten hos folsyra och folat skiljer sig mycket åt. Folsyra, som redan finns i en aktiv monoglutamatform, är nästan helt biotillgänglig, särskilt när den administreras på tom mage. Livsmedelsfolat finns i en polyglutamatform och måste smältas till monoglutamat innan det absorberas, vilket resulterar i ∼50 % biotillgänglighet. Brist på mikronäringsämnen (t.ex. zink), kombinationer av livsmedel som konsumeras under måltiden (t.ex. alkohol eller C-vitaminrika livsmedel) och metoder för beredning av livsmedel (t.ex. rått jämfört med kokt eller bearbetat) kan också påverka matsmältningen och absorptionen av folat från livsmedel.

Folatbindande proteiner och tubulära återabsorptionsmekanismer i njurarna samt tunntarmen behåller det folat som behövs och förhindrar förluster. Utsöndring av överskottsfolat sker huvudsakligen via urinen i form av folatkataboliter . När folsyratillskott är överdrivet kan även ometaboliserad folsyra ackumuleras i serum. Den exakta dos vid vilken detta sker är inte känd och kan variera mellan olika individer. Studier på både icke-gravida och gravida kvinnor visar att folsyredoser som är större än ∼800-1 000 µg/dag resulterar i påvisbara nivåer av ometaboliserad folsyra i både mammans och fostrets blodprover .

Optimala folatnivåer för förebyggande av neuralrörsdefekter

Flera metoder, inklusive blod- och urinbiomarkörer, har använts för att bedöma folatkatabolism och fastställa tillräckliga folatnivåer för att förebygga NTD:s under graviditeten. Folatkoncentrationer i röda blodkroppar (RBC) används ofta som den primära indikatorn för tillräckligt med folat eftersom de är korrelerade med lever- och vävnadsfolatlagren och återspeglar de föregående 2-3 månadernas intag. Även om serum- och plasmanivåer av folat används anses de inte vara idealiska mätningar eftersom de endast återspeglar det senaste intaget och kan fluktuera dagligen. Studier som har undersökt sambanden mellan NTD-risken och folatkoncentrationer i blodkroppar visar konsekvent på en betydligt lägre risk bland kvinnor med koncentrationer på 906 nmol/L eller mer . Denna koncentration rekommenderas av Världshälsoorganisationen för kvinnor i reproduktiv ålder för att minska förekomsten av NTD.

Effekterna av folatintag på blod- och urinutsöndringskoncentrationer under graviditeten har också undersökts genom en rad metaboliska studier . Gravida (∼2nd trimester) och icke gravida kvinnor fick kost med 450 och 850 µg/dag folsyra (i form av livsmedelsfolat och syntetisk folsyra) i 12 veckor. Folatkoncentrationer i röda blodkroppar mättes, liksom nivåerna av folatkataboliter i urinen och homocystein i plasma. Bland alla kvinnor resulterade både 450 och 850 µg folsyra i RBC-koncentrationer över 906 nmol/L. De genomsnittliga RBC-koncentrationerna var 1 453 (±252) nmol/L och 1 734 (±209) nmol/L för 450 respektive 850 µg. Urinutsöndringen av folatkataboliter var också likartad bland alla kvinnor. Särskilt vid den lägre folatdosen var dock gravida kvinnor mer effektiva när det gällde att bevara folat jämfört med icke gravida kvinnor. Högre urinsöndringsnivåer observerades bland alla kvinnor som fick 850 µg jämfört med 450 µg, vilket tyder på att mättnadsnivåerna för återabsorption av folat från de proximala tubulära cellerna hade uppnåtts. Dessutom var plasmahomocysteinkoncentrationerna (höga plasmahomocysteinkoncentrationer indikerar låga folatnivåer) ännu lägre hos gravida jämfört med icke-gravida kvinnor, men skilde sig inte åt beroende på nivån av folattillskott. Denna observation tyder på att både 450 och 850 µg/dag folat uppfyllde, eller till och med översteg, den dos som krävs för att bibehålla plasmahomocysteinnivåerna .

Potentiell toxicitet hos folat/folsyra

USA:s jordbruksdepartement (USDA) publicerar kostreferensintag för näringsämnen, inklusive RDA och tolerabelt övre intag (UL). RDA för folat för kvinnor som kan bli gravida är 400 µg från kosttillskott och/eller berikade livsmedel, utöver konsumtion av en varierad kost som innehåller folat från livsmedel . RDA för folat under graviditet är 600 µg. USDA definierar UL som ”den högsta nivån av dagligt näringsintag som sannolikt inte innebär någon risk för negativa hälsoeffekter för nästan alla individer i den allmänna befolkningen” . Ett problem med för mycket folat är att det kan maskera och förvärra neuropati hos personer med B12-vitaminbrist . På grund av denna risk är UL för folat under graviditet 1 mg från kosttillskott/berikade livsmedel för kvinnor som är 19 år och äldre . UL är 800 µg/dag för kvinnor 14-18 år .

Det finns begränsade och inkonsekventa bevis för att fastställa de negativa effekterna av höga nivåer av folsyratillskott för modern eller fostret. Observationsstudier har rapporterat ökad risk för gomspalt, spontan abort, försämrad psykomotorisk utveckling och luftvägsproblem hos barn vid användning av höga doser av folsyra . Intag av 800 µg till 5 mg folsyra från kosttillskott har förknippats med en ökad risk för cancerutveckling och dödlighet .

Matberikning kan väsentligt bidra till kvinnors folatintag och kan redan ge tillräckligt med folsyra för att förebygga NTD . I en nyligen genomförd analys av kvinnor i reproduktiv ålder (12-49 år) som deltog i NHANES 2007-2012 hade mer än tre fjärdedelar optimala RBC-folatkoncentrationer på ≥906 nmol/L. De genomsnittliga RBC folatkoncentrationerna var högre bland de kvinnor som rapporterade att de tog kosttillskott jämfört med dem som inte gjorde det; även bland dem som inte använde kosttillskott var dock de genomsnittliga koncentrationerna > 900 nmol/L .

Slutsatser och rekommendationer

Rekommendationen om en daglig dos av folsyra på 4 mg för att förebygga återkommande NTD var godtycklig och omotiverad för 25 år sedan, men den har fortsatt att vara en ”dogm” även i nyare litteratur . Det finns för närvarande inga tillförlitliga bevis för att den är effektivare än 1 mg, eller till och med mindre, när det gäller att förebygga primära och återkommande NTD, särskilt i samband med berikning av livsmedel. Med tanke på (1) minskad absorptionshastighet av höga doser folsyra, (2) oro för potentiella negativa hälsoeffekter av höga doser och (3) den ökade kostnaden för kosttillskott är det dags att ompröva rekommendationen om en dos på 4 mg.

Det bör övervägas att ändra det kliniska protokoll som används för att behandla kvinnor som löper risk att drabbas av återkommande NTD, så att det återspeglar en kvinnas individuella fysiologiska behov av folat baserat på hennes folatstatus. För närvarande förskrivs högdostillskott av folsyra till alla kvinnor i riskzonen, utan bedömning av deras folatstatus. Vi föreslår att kliniker mäter RBC folatkoncentrationer som en del av rutinmässig prekonceptionell vård och förskriver den nödvändiga nivån av folsyratillskott (upp till 1,0 mg) i enlighet med en kvinnas individuella behov, med målet att uppnå optimala folatkoncentrationer för att förebygga NTD. Detta skulle kunna göras utan ytterligare information om intag av folat/folsyra, genetisk variation i folatmetabolismen (dvs. MTHFR-genotyp) eller andra faktorer som är förknippade med hög risk för NTD . För majoriteten av de oplanerade graviditeterna, med tanke på de adekvata nivåer av folsyra som dokumenterats hos det stora flertalet kvinnor, verkar dock samma dagliga dos på 400-800 µg vara tillräcklig även för återkommande riskfall. Även om det vore idealiskt med kliniska prövningar för att omvärdera den dos av folsyra som behövs för att förebygga återkommande NTD i en tid av berikning av livsmedel, är det osannolikt att de kommer att genomföras. Därför behöver behandlare vägledning om hur sådana patienter ska hanteras i dag. Vår granskning av bevisen tyder på att det är rimligt att använda de mycket mer lättillgängliga lägre doserna av folsyra.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna rapporterar inga intressekonflikter.

Author Contacts

Artikel- och publikationsuppgifter

Copyright / Läkemedelsdosering / Ansvarsfriskrivning

Copyright: Alla rättigheter förbehållna. Ingen del av denna publikation får översättas till andra språk, reproduceras eller användas i någon form eller på något sätt, elektroniskt eller mekaniskt, inklusive fotokopiering, inspelning, mikrokopiering eller genom något system för lagring och återvinning av information, utan skriftligt tillstånd från utgivaren.
Läkemedelsdosering: Författarna och förlaget har gjort sitt yttersta för att säkerställa att det val av läkemedel och den dosering som anges i denna text överensstämmer med aktuella rekommendationer och praxis vid tidpunkten för publiceringen. Med tanke på pågående forskning, förändringar i statliga bestämmelser och det ständiga flödet av information om läkemedelsbehandling och läkemedelsreaktioner uppmanas läsaren dock att kontrollera bipacksedeln för varje läkemedel för eventuella förändringar i indikationer och dosering och för tillagda varningar och försiktighetsåtgärder. Detta är särskilt viktigt när det rekommenderade medlet är ett nytt och/eller sällan använt läkemedel.
Disclaimer: Uttalandena, åsikterna och uppgifterna i denna publikation är enbart de enskilda författarnas och bidragsgivarnas och inte utgivarnas och redaktörernas. Förekomsten av annonser eller/och produktreferenser i publikationen är inte en garanti, ett stöd eller ett godkännande av de produkter eller tjänster som annonseras eller av deras effektivitet, kvalitet eller säkerhet. Utgivaren och redaktören/redaktörerna frånsäger sig allt ansvar för eventuella skador på personer eller egendom till följd av idéer, metoder, instruktioner eller produkter som det hänvisas till i innehållet eller annonser.