Frontiers in Endocrinology

Introduktion

Prolaktinom, ett av hypofysens adenom som syntetiserar prolaktin (PRL), utgör upp till 45 % av alla hypofysens adenom och är i hög grad förknippade med symtom enligt hyperprolaktinemi i klinisk praxis (1). Hos patienter med prolaktinom är de vanligaste symtomen galaktorré eller menstruationsstörningar hos kvinnor samt förlust av libido och erektil dysfunktion hos män (2). Enligt tumörens storlek klassificeras prolaktinom som mikroprolaktinom (<10 mm diameter) eller makroprolaktinom (≥10 mm diameter). Mikroprolaktinom uppvisar relativt låg sekretion av PRL och bättre prognos medan makroprolaktinom oftare är förknippade med särskilda svårigheter i hanteringen på grund av deras höga sekretion av PRL och aggressiva biologiska beteenden (3, 4).

I klinisk praxis rekommenderas dopaminagonister (DA) som första linjens terapi för patienter med prolaktinom för att kontrollera tumörvolymen, normalisera PRL-sekretionen, lindra neurologiska symtom och återställa hypofysens normala funktioner (5-7). Kirurgiska behandlingar betraktas som andrahandsbehandling endast för patienter som inte kan tolerera höga doser DAs eller som inte reagerar på administrering av DAs (5). Långsiktiga läkemedelsbehandlingar i form av DAs, inklusive bromokriptin (BRC) och cabergolin (CAB), är mycket effektiva för att hämma tumörens proliferation i de flesta fall (8). Det finns dock många patienter som är refraktära eller intoleranta mot medicinska behandlingar. Återfall av hyperprolaktinemi efter avbrytande av läkemedelsbehandling har observerats i ett antal studier (9-11). Ännu värre är att negativa effekter av DA:s på hjärtklaffarna också har väckt stor uppmärksamhet på senare tid (12, 13). Hittills har kirurgiska behandlingar valts som förstahandsbehandlingar endast vid speciella förhållanden som hypofysetumörapoplexi, akut synförsämring, kranial hypertension eller efter att ha övervägt patientens önskemål (14, 15). Baserat på det faktum att moderna neurokirurgiska tekniker för hypofysära angreppssätt har utvecklats anmärkningsvärt under de senaste decennierna, särskilt utvecklingen av endoskopisk transfenoidal kirurgi, har normaliserad PRL-nivå och återställd gonadfunktion efter fullständig resektion av tumören visats i framväxande fall med sällsynta allvarliga komplikationer (16-18).

Och även om det är väl accepterat att prolaktinom svarar väl på DAs behandling och normalisering av PRL-nivån kan uppnås hos majoriteten av patienterna under långvarigt ingripande, hade återfall av hyperprolaktinemi hos en hög procentandel av patienterna observerats efter utsättning av läkemedel i olika studier. För att uppnå bästa prognos för patienter med prolaktinom diskuteras fortfarande de optimala terapeutiska strategierna, vilket kan innebära svårigheter för kliniker. För att ge evidensbaserade rekommendationer till kliniska arbetstagare genomförde vi en metaanalys för att jämföra effektiviteten när det gäller långsiktig normalisering av PRL mellan primär medicinsk behandling och primär kirurgisk behandling hos patienter med prolaktinom. Vårt mål är att ge en chans till långsiktig remission för mikroprolaktinom och makroprolaktinom.

Metoder

Denna artikel skrevs följde Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) riktlinjer (19).

Ellgänglighetskriterier

1. Patienter med säker diagnos av mikroprolaktinom eller makroprolaktinom. Inga begränsningar avseende ålder och kön.

2. Patienter som fick antingen DAs behandlingar (begränsade till BRC och CAB) eller kirurgiska behandlingar med olika tillvägagångssätt som första linjens behandling ingick. Patienter som fick DAs behandling före kirurgi exkluderades från kirurgigruppen. Patienter som fick radio- eller kirurgisk behandling före DAs intervention exkluderades från läkemedelsgruppen.

3. Läkemedelsgruppen:

(1) Behandlingens varaktighetstid var minst 2 år och normalisering av PRL måste bekräftas av solida data under behandlingen (5).

(2) Uppföljningsperioden för patienten var minst 12 månader efter läkemedelsavvänjning. Patienter som blev gravida under denna period exkluderades. Remissionsfrekvensen efter DAs avdrag bör rapporteras eller kan beräknas.

(3) Extra information såsom kön, ålder, genomsnittlig dos av DAs och genomsnittlig PRL före behandling bör tillhandahållas.

Kirurgigrupp:

(1) Patientuppföljningsperioden var minst 12 månader efter kirurgi. Långsiktig remissionsfrekvens bör rapporteras eller beräknas.

(2) Underhåll av DAs efter operationen bör nämnas vid behov.

(3) Extra information såsom kön, ålder, genomsnittlig dos av DAs och genomsnittlig PRL före operationen bör tillhandahållas. Det är bättre om den kortsiktiga remissionsfrekvensen omedelbart efter operationen rapporterades.

4. Vi sammanfattade alla typer av studier inklusive fallrapporter med minst 3 försökspersoner.

Sökstrategi

Följande databaser genomsöktes för att identifiera artiklar som behandlade prolaktinom som behandlades med medicinska eller kirurgiska strategier: Medline/PubMed, EMBASE/Ovid och Web of Science. Sökningarna utfördes i juli 2018 och använde ”prolaktinom”, ”prolactin-secreting pituitary adenoma”, ”hyperprolaktinemia”, ”medical treatment”, ”dopamine agonist” och ”surgical treatment” som nyckelfraser i olika kombinationer. Sökstrategin ändrades för att passa varje databas. Vi införde inga språkliga begränsningar. Vi genomförde också en manuell sökning i referenslistorna från varje målinriktad artikel för att skaffa ytterligare relaterade studier. För att identifiera pågående relevanta kliniska prövningar genomfördes även extra sökning på ClinicalTrials.gov.

Study Extraction

Qianquan Ma (primär granskare) och Jun Su (sekundär granskare) granskade oberoende av varandra titlar och sammanfattningar för varje artikel som hittades i sökproceduren och erhöll fulltextversioner av alla potentiellt berättigade studier. När artiklarna i fulltext hade hittats kontrollerade granskarna studierna på nytt och tillämpade kriterierna för stödberättigande för att ytterligare utesluta artiklar. Alla meningsskiljaktigheter fick slutlig konsensus efter flera seriösa diskussioner mellan granskarna. I de fall studierna innehöll begränsad information om interventionen eller utfallet efter behandlingen kontaktades författarna för att få fram detaljerade uppgifter. Fullständig dataextraktion i dataextraktionsbladet slutfördes efter att granskarna oberoende av varandra identifierat fall från varje målinriktad artikel och nått en slutlig överenskommelse. Dataextraktionsformuläret innehöll följande information om inskrivna patienter, terapeutiska interventioner, kliniska resultat och studiens kvalitetsmått.

Statistisk analys

Data presenteras som frekvenser, som medelvärde ± standardavvikelse eller som median (intervall). Kolmogorov-Smirnov-testet med 1 stickprov utfördes för att undersöka om proverna var normalfördelade. Skillnader i kön, ålder, genomsnittlig PRL-nivå före behandling och långvarig remissionsfrekvens uppskattades med Mann-Whitney-U-testet. Forest plots utfördes med hjälp av programvaran R version 3.4.0 och paketet ”Meta”. Alla andra statistiska analyser utfördes med hjälp av kommersiell statistisk programvara (IBM SPSS Statistics 24.0). Ett värde på P < 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

Resultat

Sökresultat

Resultat av vår forskningsstrategi visas i figur 1. Potentiellt relevanta publikationer identifierades genom litteratursökning från flera databaser före juli 2018. Baserat på en snabb genomgång av artiklarnas titlar och sammanfattningar identifierade vi 76 artiklar som potentiella mål för ytterligare fulltextanalys. Det fanns 8 artiklar utan fulltext och de flesta av dem registrerades uteslutande i EMBASE-databasen. Efter bedömning med urvalskriterier i detalj inkluderades 13 publikationer med totalt 809 patienter i den slutliga metaanalysen (9-11, 20-29). Detaljer om de 13 artiklarna sammanfattas i tabell 1.

Kliniska resultat av interventioner

För att utvärdera potentiella källor till heterogenitet utförde vi Mann-Whitney-U-test för faktorer mellan medicineringskohorten och operationskohorten. Inga statistiska skillnader hittades för ålder, kön och PRL-nivåer före behandling (tabell 1).

Medicinering vs. kirurgi som första linjens behandling på den långsiktiga remissionsfrekvensen för alla prolaktinom

På grund av den höga heterogeniteten i effektstorleken i medicineringskohorten (I2 = 70 %, P < 0,01) användes en modell med slumpmässiga effekter för metaanalysen. Resultaten visas i figur 2. Den långsiktiga remissionsfrekvensen var 52 % (95 % KI: 0,43-0,61) hos patienter som behandlades med DA jämfört med 88 % (95 % KI: 0,82-0,92). En signifikant skillnad hittades mellan de två grupperna (P = 0,001), tabell 2.

Medicinering vs. kirurgi som första linjens behandling på den långsiktiga remissionsfrekvensen av mikroprolaktinom

Hög heterogenitet upptäcktes också i medicineringskohorten (I2 = 61 %, P = 0,03), så vi valde modell med slumpmässiga effekter för analys. Resultaten i figur 3 visade på högre långsiktig remissionsfrekvens i operationskohorten, 91 % (95 % KI: 0,84-0,95) än DAs-kohorten, 60 % (95 % KI: 0,50-0,69). Samtidigt visades en signifikant skillnad i tabell 2 (P = 0,002).

Medicinering vs. kirurgi som första linjens behandling på den långsiktiga remissionsfrekvensen för makroprolaktinom

Ingen heterogenitet hittades i studierna (I2 = 0 %, P = 0,45; I2 = 0 %, P = 0,74). Modellen med slumpmässig effekt analyserades för denna forskning. Data i figur 4 visade konsekventa resultat med alla och mikroprolaktinom. Bättre prognos identifierades i operationskohorten, 77 % (95 % KI: 0,66-0,86) än läkemedelskohorten, 43 % (95 % KI: 0,36-0,49). Det finns också en signifikant skillnad som visas i tabell 2 (P = 0,003).

Risk för bias

Inflytandet av en enskild studie på den totala risken bedömdes grafiskt med hjälp av funnel plots. Tratten var formad med toppen nära symmetrin, vilket indikerade att ingen studie hade en stor inverkan på resultaten. Det relativt låga antalet publikationer i den kirurgiska kohorten kan dock leda till en risk för bias. De otillgängliga studierna utan fulltext kan vara en annan orsak till risk för bias.

Diskussion

De vanligaste rekommenderade behandlingarna för prolaktinom är CAB och BRC. Båda dessa två läkemedel kännetecknas av att de aktiverar dopaminreceptorn som uttrycks på prolaktinomceller och orsakar därför celldöd, minskar cellmetabolismen och hämmar PRL-produktionen och -utsöndringen (30, 31). Det hade visats att CAB är effektivare och tolereras bättre än BRC med mindre doseringsfrekvens (32, 33). Hos patienter med långvarig behandling med DAs har dock, förutom de välkända biverkningarna såsom huvudvärk, yrsel, illamående och kräkningar, oron för ökad risk för hjärtklaffavvikelser också dykt upp på senare tid (34, 35). Trots att administrering av DAs hade tillämpats på patienter med prolaktinom med stor framgång, rapporterades ganska många patienter uppleva återkomst av hyperprolaktinemi efter att ha avbrutit läkemedlen, även om de uppfyllde strikta avbrottskriterier under behandlingens varaktighet (9, 10, 25). Om man erhåller tillräcklig DAs behandling under 2 år med normaliserad nivå av PRL och tydlig minskning av tumörmassan (50 % eller mer), finns det fortfarande möjligheter till återkomst av hyperprolaktinemi efter läkemedelsavbrott, vilket tyder på att läkemedelsbehandling inte kan garantera en långsiktig remission även hos dem som svarar på DAs terapier. Hittills har hypofyskirurgi accepterats som andrahandsbehandling i de fall som inte svarar på medicinsk behandling eller hos dem som inte kan tolerera biverkningar av DAs. Den betraktas också som första linjens behandling vid speciella förhållanden som intratumoral blödning eller apoplexi (36). Med tanke på den avancerade tillväxten inom modern neurokirurgi, särskilt utvecklingen av endoskopiska transsphenoidala tekniker, kan en större omfattning av resektion och förbättrad säkerhet uppnås genom det större visualiseringsfältet under operationerna. Det endoskopiska tillvägagångssättet erbjuder effektivare och säkrare resektion av tumörvävnad med överlägsen närbild och förstorad syn inom operationsområdet. Därigenom kan mer normal nervvävnad identifieras och bevaras under manipulationen (37). Högre grad av hormonrestaurering och visuell förbättring samt lägre förekomst av postoperativa komplikationer tyder på att effektiv modern hypofyskirurgi kan vara en alternativ strategi för behandling av prolaktinom (21, 38). Dessutom har det visat sig att den kirurgiska botningsgraden är lägre hos patienter som behandlats med DAs före operationen, möjligen på grund av den läkemedelsinducerade tumörfibrosen (39, 40). Ur detta perspektiv har vi skäl att överväga, mellan medicinering och kirurgi, vilket som är det optimala valet för prolaktinom, särskilt för patienter med mikroprolaktinom och låg PRL-nivå.

För att direkt jämföra de långsiktiga remissionsfrekvenserna av medicinering vs. kirurgisk behandling genomförde vi en metaanalys hos patienter som fick kirurgi som förstahandsbehandling och hos patienter som behandlades med DAs som förstahandsbehandling. I medicineringskohorten valde vi ut patienter som uppfyllde kriterierna för läkemedelsavvänjning, vilket indikerar att de var känsliga för DAs och uppnådde normalisering av PRL-nivån i behandlingsprocedurer. Därför uteslöts patienter med resistens eller intolerans mot läkemedelsbehandlingar från denna studie. Vårt mål i den här studien var att uppskatta prognosen hos patienter som accepterade olika interventioner, så långsiktig remissionsfrekvens var det exklusiva måttet. Överraskande nog visade resultaten från denna poolade analys att den långsiktiga remissionsfrekvensen för operationskohorten var betydligt högre, inte bara för totala prolaktinom, utan även för mikroprolaktinom respektive makroprolaktinom. I vår studie är remissionsfrekvensen på 91 % något högre än tidigare rapporterade kirurgiska remissionsfrekvenser från 82 till 86 % för patienter med mikroprolaktinom (41-44). Remissionsfrekvensen på 77 % är nästan likadan som de rapporterade uppgifterna för patienter med makroprolaktinom, som varierar mellan 48 och 76 % (45-47). Ingen av studierna i operationskohorten visade på mortalitet. Övergående diabetes insipidus, rinorré i cerebrospinalvätska, synförlust och pareser i oculomotoriska och abducensnerven var de viktigaste morbiditeterna i låga frekvenser. Postoperativ hypokorticism hos ett fåtal patienter registrerades också i vissa studier. Även om det långsiktiga kliniska resultatet av primärt kirurgiska behandlingar var betydligt bättre än primärt DA-behandlingar, nämnde de flesta studierna i vår operationskohort DA-behandlingens oavvisliga bidrag för patienter med okontrollerad PRL-nivå efter operationen, vilket visade på nödvändigheten av en multiterapeutisk strategi i vissa fall. Med tanke på att nästan 10-20 % av patienterna inte svarar på DAs behandling när det gäller PRL-normalisering eller är intoleranta mot biverkningarna (48, 49), och denna del av patienterna uteslöts från vår medicineringskohort, måste den totala kliniska remissionsfrekvensen hos patienter som behandlas med DAs som första linjens terapier vara ännu lägre än resultaten i vår studie. Dessutom bevisade en annan forskning sambandet mellan hög kirurgisk remissionsfrekvens och preoperativa RRL-nivåer. Nittiotvå procent av patienterna med preoperativa PRL-nivåer < 100 ng/ml och 75 % av patienterna med preoperativa PRL-nivåer mellan 101 och 200 ng/ml upplevde en lovande klinisk prognos, medan endast 37 % av patienterna med preoperativa PRL-nivåer >200 ng/ml uppnådde framgångsrika kirurgiska resultat (50). I detta avseende är det rimligt att erfarna och händiga neurokirurger rekommenderar kirurgisk behandling som primärt alternativ för att uppnå bättre långtidsprognos, särskilt hos patienter med mikroprolaktinom eller låg preoperativ PRL-nivå. DAs underhåll eller inte bör bero på den postoperativa nivån av PRL.

Nyligen har vissa studier också utfört analyser för att jämföra effekten av två strategier på den totala behandlingskostnaden och livskvaliteten för patienter med prolaktinom. Uppgifter om kostnadseffektivitetsanalysen visade att medicinering var dyrare och mindre effektiv än kirurgi hos unga patienter med mikroprolaktinom med förväntad livslängd >10 år (51). En annan studie genomförde ytterligare känslighetsanalyser och visade att kirurgi var en mer kostnadseffektiv behandling av prolaktinom än medicinsk behandling eller ett stort antal egenskaper hos patienterna (52). Samtidigt visade andra studier att kirurgiskt behandlade patienter hade en liknande livskvalitet jämfört med friska kontroller (53), medan livskvaliteten försämras hos DAs behandlade patienter, specifikt på grund av ökad ångest och depression (54, 55).

Begränsningar

Begränsning av denna metaanalys bör nämnas. För det första, eftersom få studier har publicerats med fokus på första linjens kirurgiska behandling av prolaktinom, var antalet patienter i kirurgisk kohort betydligt mindre än i medicineringskohorten. Även om de långsiktiga remissionsfrekvenserna är mycket högre hos patienter som behandlats med kirurgi finns det möjligheter till förekomst av bias på grund av den relativt lilla urvalsstorleken, särskilt i undergruppen makroprolaktinom. Det kan också förekomma publikationsbias från de ursprungliga studierna. För det andra var detaljerna om postoperativ DAs administrering i kirurgisk kohort inte tydliga, så det är omöjligt för oss att jämföra den exakta dosen och varaktighetstiden hos patienter som får DAs efter operationer och hos patienter som accepterar DAs som förstahandsbehandling. Dessa frågor understryker vikten av att utvärdera DA-behandling jämfört med transsphenoidal kirurgi med avseende på långsiktiga remissionsfrekvenser, läkemedelsbiverkningar och kirurgiska komplikationer i en randomiserad klinisk prövning bland patienter med prolaktinom. För det tredje, eftersom vi i den medicinska kohorten exkluderade gruppen av patienter som är intoleranta eller resistenta mot DA-behandlingar, kan de långsiktiga remissionsfrekvenserna i vår studie inte representera de allmänna remissionsfrekvenserna. De allmänna remissionsfrekvenserna hos patienter med läkemedelsbehandling bör vara ännu lägre än i vår studie. För det fjärde, även om vi ansåg att kirurgiska ingrepp kan vara det första alternativet för patienterna, finns det en brist på standardisering av kirurgiska indikationer i vår artikel. Ytterligare undersökningar är motiverade för att identifiera denna typ av information i detalj. För det femte, på grund av begränsningen av detaljinformation delades prolaktinom endast in i undergrupper av mikro och makro. Definitionen av jätteprolaktinom tillämpades inte i den här studien, vilket resulterade i en brist på fullständig förståelse av denna typ av invasiva prolaktinom. Ytterligare undersökningar behövs för att illustrera bästa terapeutiska strategi mot jätteprolaktinom.

Slutsats

Tillsammantaget kan modern transsphenoidal kirurgi vara optimal när det gäller långsiktig remissionsfrekvens och verkar därmed vara en rimlig alternativ strategi särskilt hos patienter med mikroprolaktinom. Dessutom rapporteras kirurgiska ingrepp också gynna de ekonomiska kostnaderna och patienternas livskvalitet. Efter att ha fått första linjens kirurgiska behandling bör administrering av DAs övervägas baserat på den postoperativa PRL-nivån för att uppnå de bästa kliniska resultaten.

Författarbidrag

QM, JS och QL tänkte ut och utformade experimenten. QM, JS, YL och ML utförde experimenten. YL, JW och QM analyserade data. QM, JW, JS och WL skrev manuskriptet. QL övervakade hela arbetet. QM, JS, YL, JW, WL, ML och QL gav det slutliga godkännandet av den version som skulle publiceras.

Finansiering

Detta arbete stöddes av bidrag från det nationella programmet för forskning och utveckling av nyckelteknologi från Kinas ministerium för vetenskap och teknik (bidragsnummer 2014BAI04B01) och Kinas nationella naturvetenskapliga stiftelse (bidragsnummer 31771630).

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Acknowledgments

Alla som har bidragit till den här studien är inkluderade i listan över författare.