Frontiers in Pediatrics

Introduktion

Neuralrörsdefekter (NTD) är den vanligaste defekten i centrala nervsystemet och förekommer i en omfattning av 0,5-10 eller mer av 1 000 levande födda barn världen över (1). NTD är ett multifaktoriellt tillstånd som beror på att det embryonala neuralröret inte stängs. De kliniska fenotyperna av NTD beror på de punkter där de embryonala neuralrören stängs (2), varvid craniorachischisis resulterar i samtidig exponering av hjärnan och ryggmärgen. Anencefali beror på misslyckad stängning vid mellanhjärnan och/eller framhjärnan, vilket resulterar i en exponerad hjärna (1, 3). Både craniorachischisis och anencefali är oförenliga med livet efter födseln. Spina bifida beror på att det neurala röret i ryggraden inte har lyckats stänga sig (1). Majoriteten av spina bifida är icke-syndromiska NTD:er (4). Syndromisk spina bifida som är NTD som åtföljs av andra associerade sjukdomar kan omfatta Jarcho-Levins syndrom (5), X-bunden heterotaxi (6), DiGeorges syndrom (7) samt Turners syndrom (8) som exempel på medföljande genetiska problem som är förknippade med syndromisk spina bifida som står för mindre än 10 % av NTD:erna (4, 9).

Av alla typer av NTD:er är spina bifida känd som den vanligaste typen och spina bifida-patienter har större chans att överleva (10). Den orsakas av att det spinala neuralröret inte stängs vid ungefär dag 28 i människans dräktighet (11). Spina bifida kan uppträda i två former; spina bifida occulta och spina bifida aperta. Spina bifida occulta är en sluten form av spina bifida där skadan är täckt med hud och ryggmärgen inte är exponerad (4). Spina bifida aperta uppstår när ryggmärgen är exponerad för den omgivande miljön med eller utan en bråckande säck och utan hudtäckning (9, 11, 12). Den rad av fenotyper av spina bifida kan ytterligare delas in i ett antal subtyper; myelomeningocele, meningocele, lipomyelomeningocele och lipomeningocele beroende på lesionens patofysiologi (figur 1).

Riskfaktorerna för spina bifida i Malaysia har aldrig undersökts med tanke på att spina bifida är ett multifaktoriellt tillstånd (13-16); därför är miljöfaktorer i Malaysia en relevant punkt i etiologin för spina bifida och kräver ytterligare förståelse. Därför inkluderades grundläggande information om patienter och moderföräldrar, inklusive könsdisposition, etnicitet, födelsevikt, moderns ålder, detaljer om defekterna och associerade tillstånd, för ett tydligare scenario av defekten i vår kohort. Dessutom granskades patienternas rörlighet och utbildning för att förbättra hanteringen och behandlingen beroende på defektens svårighetsgrad hos varje patient. Denna studie fokuserar på förekomsten och uppföljningen av spina bifida-fall på ett större sjukhus i Malaysias huvudstad Kuala Lumpur från år 2003 till 2016. Denna studie på en enda institution är betydelsefull på grund av bristen på publikationer om spina bifida i Malaysia.

Material och metoder

Human etiskt godkännande

Data hämtades från University of Malaya Medical Centre (UMMC), Department of Patient Information, efter godkännande av den institutionella UMMCEC Human Ethics Committee (MEC Ref. No. 914.5).

Datainsamling

University of Malaya Medical Centre är en del av University of Malaya och är en halvstatligt finansierad medicinsk institution i Kuala Lumpur, Malaysia. Den fungerar som ett medicinskt remisscentrum för hela Malaysia (17). Uppgifter för denna retrospektiva studie hämtades från UMMC:s avdelning för patientinformation. De journaler som erhölls var från patienter som diagnostiserats med spina bifida enligt ICD10: Q05 (Spina bifida) under en period av 13 år (2003-2016). De insamlade uppgifterna omfattade a) demografiska uppgifter om patientens etnicitet, kön, födelseår, födelsevikt, födelsetid, moderns ålder och förlossningssätt (spontan vaginal förlossning/kesarean); (b) uppgifter om defekter om diagnos, öppen eller sluten lesion, lesionsnivå och syndromisk eller icke-syndromisk; (c) förekomst av andra tillstånd som är förknippade med spina bifida, såsom hydrocefalus, inklusive eventuell insättning av ventrikulo-peritoneal (VP) shunt; och (d) patienternas ambulation och utbildning.

Statistisk analys

Data analyserades med hjälp av Statistical Program for the Social Sciences (SPSS, version 22.0, 2013, IBM corp). Kontingenttabellen användes för att visa frekvensfördelningen av etnicitet och kön baserat på typerna av diagnoser och testades med hjälp av Chi-square. Skillnader med p < 0,05 ansågs vara signifikanta, vilket tyder på ett samband mellan variablerna. GraphPad Prism 5 användes för att generera grafer.

Resultat

Uppskattad prevalens av spina bifida i vår kohort

Åttiosex patientjournaler bekräftades som spina bifida enligt specifik information som hämtades från journalerna efter opartisk filtrering. Av de 86 patienterna är det uppskattade antalet fall av spina bifida som är interna och remitterade årligen enbart vid UMMC 7. Om man använder 139 som det totala antalet statliga sjukhus i Malaysia (18) och 520 000 som det årliga genomsnittliga antalet levande födda enligt Malaysias statistikdepartement (19), är den uppskattade prevalensen av spina bifida i vårt undersökningsurval 1.87 per 1 000 levande födda.

Beräkningsmetod 1:

Med tanke på att UMMC är ett remisscentrum finns det en möjlighet att UMMC kommer att registrera högre siffror. Andra frågor, som potentiellt minskar antalet förekomster, kommer dock att omfatta avbrytande av graviditeter med ryggmärgsbråck, missfall med ryggmärgsbråck och fall av ryggmärgsbråck som inte rapporteras. Det är inte möjligt att särskilja fall av spina bifida som föds och hänvisas till UMMC. Det är inte känt vilka av de 86 levande födslarna som inträffade vid UMMC och vilka som remitterades. Därför gjordes en viktningsjustering i enlighet med detta (20).

Vi erhöll totalt 206 fall från avdelningen för patientinformation, som klassificerades ICD10: Q05. Endast 86 fall bekräftades dock enligt ovan, vilket ledde till att så många som 120 fall som förtecknades som spina bifida enligt ICD10: Q05 bekräftades vara ofullständiga. Därför gjordes en andra beräkning för att ta hänsyn till detta. Vi fick en viktning på 8,9 baserat på denna beräkning.

Beräkningsmetod 2:

Analys av demografiska data

Antalet fall av ryggmärgsbråck mellan 2003 och 2016 visas i figur 2A. Totalt 35 % (n = 30) av patienterna föddes genom spontan vaginal förlossning medan 42 % (n = 36) föddes genom kejsarsnitt i nedre segmentet. De övriga 20 fallen redovisades inte med avseende på förlossningssätt. Moderns ålder vid förlossningen varierade från 17 till 42 år och den mest drabbade åldern var under 35 år (figur 2B). Födelsevikten förekom oftast på 3,1-3,5 kg och den varierade mellan 1,3 och 4,6 kg (figur 2C). Uppgifter om födelsetid hämtades från 81 % av fallen, där 75 % var fullgångna barn och 6 % var för tidigt födda barn. Graviditetsålder under 37 veckor betraktades som för tidigt födda medan 37 veckor och mer ansågs vara full termin. I vår kohort var 59 % män och 41 % kvinnor (figur 2D). Majoriteten av fallen i databasen var av malajisk etnicitet (41,86 %; n = 36), följt av lika många kineser och indier med 27,91 % (n = 24 vardera). Det fanns endast ett enda fall vardera av etniska minoriteter, ett Kadazan- och ett Punjabi-barn, som registrerades med 1,16 % (n = 1 vardera) (figur 2E).

Typer av defekter

Den vanligast rapporterade NTD-typen var spina bifida med myelomeningocele (45,35 %, n = 39) (tabell 1). Det fanns ett enda fall vardera av encefalocele med meningocele (1,16 %) och 11 fall av lipomyelomeningocele (12,79 %) (tabell 1). Den vanligast rapporterade nivån för spina bifida-skadan var i ländryggen (26,7 %, n = 23) (tabell 2). Icke-syndromisk spina bifida utgjorde majoriteten av fallen (91 %). I denna studie hade 37 % (n = 32) av spina bifida-patienterna också hydrocefalus, vilket anses vara en associerad NTD, 40 % (n = 34) noterades vara utan hydrocefalus och det fanns inga specifika uppgifter för 23 % av fallen. Kirurgi för att sätta in VP-shuntar måste utföras för 97 % av patienterna med hydrocefalus.

Mobilitet och utbildning

Av de 86 patienterna i vår kohort fångades 22 över 67 (32,84 %) av patienterna mellan 4 och 16 års ålder när det gäller mobilitet där de kunde gå självständigt med hjälp av hjälpmedel utan att behöva vara beroende av andra. Resten av uppgifterna fångades inte upp. Vi upptäckte också att 22 av 61 patienter (36,07 %) i åldern 5-16 år hade olika utbildningsnivåer, från lekskola till gymnasium. Två patienter (3,28 %) i åldrarna 7 och 14 år gick inte i skolan. De övriga 60,66 % (n = 37) patienterna var oredovisade när det gäller utbildning.

Analys av diagnoser

Det fanns inget signifikant samband mellan könen i jämförelse med typerna av diagnoser. Det fanns dock ett samband mellan etnicitet och typerna av diagnoser (p < 0,05) (figur 3).

Diskussion

Denna studie syftar till att noggrant navigera data som erhållits från patientjournaler genom fördomsfri filtrering, följt av extrapolering av data för att producera sammanhängande och potentiellt avslöjande information som kan användas på ett fruktbart sätt för att förbättra livskvaliteten hos patienter med spina bifida. Vår studie avslöjade prevalensen av spina bifida på ett större remisscenter i Kuala Lumpur, typ av spina bifida, ledande etnisk grupp, moderns ålder, förlossningsmetod, födelsevikt, födelsetid, kön, förekomst av hydrocefalus och insättning av VP-shunt, defekttyper och skadans nivå, inklusive rörlighet och utbildningsnivå.

Det ligger i den retrospektiva studiens natur att extrahera data från journaler och genomföra analyser av de tillgängliga uppgifterna. De data som hämtades var dock ofullständiga på grund av a) att den information och de kliniska undersökningar som läkaren lämnade i journalerna baserades på hur brådskande det var att delta i behandlingar eller förfaranden i stället för på diagnosen eller orsaken till ryggmärgsbråck, b) att de 13 år långa journalerna över patienter som hänvisades till UMMC endast omfattar den tidsperiod då patienterna togs in i en senare ålder och att information om honom eller henne under födseln därför är okänd, och c) att patienterna inte lämnade tillräckligt med information till sin läkare. Diskussionerna kommer dock att baseras på de insamlade uppgifterna från våra journaler, och eventuella avvikelser har nämnts och beaktats. Vi föreslår därför en mer standardiserad form av tabellering av information för patientjournaler, inklusive validering av bildbehandling. Dessutom bör online-länkar upprättas från patienternas journaler till det medicinska bildförrådet för att säkerställa att informationen kan verifieras.

Prevalens av spina bifida i UMMC som en indikator för Urban Malaysia

Data som samlats in från 86 patienter (figur 2A) avslöjade att prevalensen av spina bifida i den aktuella studien varierade från 1,87 till 8,9 per 1 000 levande födda, vilket avslöjar en mycket högre prevalens än vad som tidigare har registrerats. Resultatet var föga förvånande högt på grund av att uppgifterna hämtades från UMMC, som är ett stort remissjukhus i Malaysia (17). När det gäller detaljerad undersökning och behandling kommer de flesta spina bifida-patienter att regionaliseras till ett remissjukhus där sjukvård från specialister tillhandahålls med framskridande av medicinsk behandling och undersökningar (4, 21). En prospektiv kohortstudie av nyfödda med spina bifida med hjälp av data från Malaysias nationella neonatalregister har visat en prevalens på 0,11 per levande 1 000 födslar (22). De data som samlades in från den studien omfattar patienter födda 2009 från 32 malaysiska sjukhus. I en annan studie av en liten population i Kinta-distriktet i Malaysia rapporterades en förekomst av NTD på 0,73 per 1 000 födslar, men NTD-fenotypen specificeras inte (23). EUROCAT (European Surveillance of Congenital Anomalies) uppskattar förekomsten av spina bifida i Europa till 0,51 per 1 000 levande födda under perioden 2003-2007 (4, 24). Frekvensen är högre i USA och Storbritannien (9, 25, 26). Samtidigt har vissa regioner i Kina, t.ex. Shanxiprovinsen, en mycket högre övervikt för detta tillstånd än andra delar av världen (13, 27). Sedan Boo et al:s (22) studie har det inte gjorts några andra studier om spina bifida i Malaysia. Vår studie syftade därför till att samla in mer aktuella uppgifter om situationen när det gäller spina bifida i Malaysia. Resultatet av denna studie visade att prevalensen av spina bifida är liknande den som anges internationellt, dvs. 0,5-10 per 1 000 levande födda för NTD-fall (1).

Fördelning av spina bifida

Våra uppgifter överensstämmer med det globala scenariot för myelomeningocele, som rapporteras som den vanligaste och allvarligaste formen av spina bifida (4) (tabell 1). Myelomeningocele är ofta associerad med hydrocefalus och encefalocele (4). Därför krävs ett kirurgiskt ingrepp för patienter med myelomeningocele för att täcka den exponerade ryggmärgen för att förhindra infektion och för att sätta in en VP-shunt för att behandla hydrocefalus vid behov (28). Läsioner förekom främst i ländryggen (tabell 2), vilket tidigare rapporterats av ”The Spina Bifida Research Resource” (29). Dessa uppgifter stämmer överens med USA.

Det rapporterades dessutom syndromisk spina bifida hos 9 % av det totala antalet patienter. De representerade fenotyperna är bland annat autism och 48XY (intraabdominella gonader). Tyvärr är informationen om karyotypanalys begränsad eftersom de inte tillhandahölls i journalerna för att bekräfta diagnosen. Uppgifter om antenatalt ultraljud för att upptäcka spina bifida fanns inte heller tillgängliga i den aktuella studien. Ultraljudsundersökning under prenatala kontroller används för tidig upptäckt av spina bifida (30). Det är dock inte alltid korrekt och ibland misslyckades man med att diagnostisera spina bifida, särskilt den occulta typen (31).

Mödrars hälsa påverkar spina bifida neonat

Våra register visar att moderns ålder vid förlossningen främst påverkades vid en ålder under 35 år (figur 2B). Detta resultat är kanske ganska avslöjande eftersom den typiska barnafödande åldern i Malaysia ligger mellan 20 och 35 år (32, 33), så det skulle vara logiskt att det högsta antalet fanns i just det åldersintervallet. Icke desto mindre tyder de presenterade uppgifterna på att friska mödrar i sin ideala barnafödande ålder också drabbas och detta kan bero på genetiska eller miljömässiga utlösande faktorer (34). En invändning i den här studien är bristen på information om mödrarnas intag av folsyra. Även om Malaysias hälsoministerium rekommenderar perikonceptionellt folsyratillskott till alla gravida kvinnor för att främja en hälsosam graviditet (35), är intaget av folsyra inte obligatoriskt, vilket därför kan ge upphov till en högre risk för NTD.

Våra data visar att fullgångna barn som föddes med ryggmärgsbråck låg inom den normala födelsevikten (figur 2C), enligt vad som anges i Pediatric and Pregnancy Nutritional Surveillance System, Center for Disease Control and Prevention (CDC). Det har gjorts andra studier som tyder på att låg födelsevikt var större hos NTD-avkommor utan att fenotypen specificerades (15, 36). Enligt CDC ska nyfödda barn väga mer än 2,5 kg och mindre än 4 kg (37).

När det gäller kön står manliga patienter för mer än hälften av den totala procentandelen, som var 59 % (figur 2D). Antalet män var också högre i majoriteten av spina bifida-subfenotyperna (figur 3B). Diskrepansen kan vara relaterad till den geografiska faktorn där männen dominerar den allmänna malaysiska befolkningen. År 2014-2016 hade Malaysia 0,9 miljoner fler män jämfört med kvinnor (19). Detta resultat motsäger dock studier från andra länder som anger att kvinnor är mer predisponerade för NTD jämfört med män (38, 39). Nya rapporter från Bangladesh visar också på en högre övervikt av spina bifida bland män (38, 40). Den befolkningsbaserade studien i Storbritannien visade att antalet kvinnor är lägre än antalet män när det gäller den totala risken för medfödda anomalier. Oavsett fenomenet tycks detta mönster vara omvänt i NTD-fall där kvinnor har en högre risk för NTD vid födseln (41).

Utifrån våra resultat registrerar malaysiska patienter det högsta antalet fall av ryggmärgsbråck (figur 2E), särskilt när det gäller subtyperna myelomeningocele och enbart ryggmärgsbråck (figur 3A). I tidigare uppgifter från det nationella födelseregistret var antalet NTD:er högst bland ursprungsbefolkningen i Sarawak och lägst bland kineserna (22).

Utbildning, rörlighet och frågan om hanteringen av ryggmärgsbråck i Malaysia

Våra uppgifter visar att en del av våra ryggmärgsbråckspatienter utbildade sig (36,07 %, n = 22/61 av patienterna i åldrarna 5 till 16 år). De flesta av dem är kapabla att skriva in sig i den nationella läroplanen och deltar i inlärningsprocessen. Trots detta gick två patienter inte i skolan av okänd anledning och mer än hälften av antalet patienter var oredovisade när det gäller utbildning. Studier av malaysiska barn i skolåldern med fysiska funktionshinder, inklusive ryggmärgsbråck, visade att det finns många begränsningar för att få utbildning, från svårigheter att hantera urin- eller tarminkontinens, beroende rörlighet, otillgängliga skolanläggningar och samhälleliga eller miljömässiga hinder (42, 43). Rörlighet som uppnåddes av 32,84 % (n = 22/67) av patienterna i åldrarna 4-16 år med hjälp av rullstolar, kryckor och fotledarortoser är viktigt för att bibehålla patienternas rörlighet (44). Det finns ett samband mellan rörlighet och skadans nivå. Högre grad av lesion leder till fler rörlighetssvårigheter, t.ex. beroende ambulation, obalans och användning av förflyttningshjälpmedel jämfört med patienter med lägre grad av lesion (42). Dessutom har de flesta spina bifida-patienter diagnostiserats med neurogen blåsdysfunktion och de behöver en ordentlig hantering av blåsan (45). Även om vi saknar uppgifter om blåsanhantering bland våra patienter används ren intermittent kateterisering främst för att förebygga njurskador (46). Det är anmärkningsvärt att olika spina bifida-patienter behöver olika behandling och hantering eftersom det beror på nivån på lesionen och typen av diagnos. Frontliners bland läkarkåren, t.ex. akutläkare och allmänläkare samt obstetriker och gynekologer, bör fortlöpande utbildas i hanteringen av spina bifida eftersom det är ett vanligt tillstånd. Först då kan patienter och föräldrar utbildas så tidigt som möjligt så att patientens miljö kan vara inkluderande och att de så småningom kan leva självständigt (47).

Sammanfattning

Våra data visar att prevalensen av spina bifida är högre jämfört med tidigare publicerade register. Baserat på våra data fann vi att vissa väl accepterade normer såsom myelomeningocele, lesion i ländryggen och högre förekomst av icke-syndromisk spina bifida jämfört med syndromisk spina bifida är tillämpliga på det malaysiska stadsscenariot. Vi uppmanar till en närmare och djupare förståelse av etiologin för spina bifida och föreslår att UMMC-kohorten kan vara användbar för förståelsen av spina bifida. Fler studier som omfattar den senaste förekomsten av spina bifida och som täcker hela Malaysia är nödvändiga och av största vikt för att ytterligare förstå denna vanliga missbildning i centrala nervsystemet.

Etiskt uttalande

Denna studie genomfördes i enlighet med rekommendationerna från UMMC:s medicinska forskningsetiska kommitté (MREC) med skriftligt informerat samtycke från alla försökspersoner. Alla försökspersoner gav skriftligt informerat samtycke i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Protokollet godkändes av UMMC Medical Research Ethics Committee (MREC) (Ethics no: MEC Ref. No. 914.5).

Författarnas bidrag

AS och SWM-Z tänkte ut och utformade experimenten, utförde experimenten, analyserade data, skrev manuskriptet och förberedde figurer och/eller tabeller. RG analyserade data, utförde statistisk analys, skrev manuskriptet och förberedde figurer och/eller tabeller. LB utförde experimenten, analyserade data, skrev manuskriptet och förberedde figurer och/eller tabeller. TM-K tänkte ut och utformade experimenten, bidrog med reagenser/material/analysverktyg och granskade utkast till manuskriptet. JE och ZO bidrog med reagenser/material/analysverktyg och granskade utkast till manuskriptet. DG och AA-B utformade och designade experimenten och granskade utkasten till manuskriptet. AA-A utformade och designade experimenten, analyserade data och granskade utkast till manuskriptet. NMA-A utformade och designade experimenten, analyserade data, bidrog med reagenser/material/analysverktyg, granskade utkast till manuskriptet och skrev manuskriptet.

Intressekonfliktutlåtande

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Finansiering

Stöds av High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/062 (J-20011-73595) och UM.C/625/1/HIR/148/2 (J-20011-73843) från University of Malaya till NMA-A, High Impact Research Grant UM.C/625/1/HIR/MOHE/MED/08 (E-000032) från ministeriet för högre utbildning i Malaysia till AA-A. och NMA-A, bidrag för forskarutbildning från University of Malaya PPP PG153-2015B till SWM-Z, NMA-A, PG252-2015B till AS, NMA-A, PG137-2015A till RG, NMA-A. Finansiärerna hade ingen roll i studiens utformning, datainsamling och analys, beslut om publicering eller utarbetande av manuskriptet.