Streptococcus mitis och Streptococcus oralis koloniserar normalt människans mun, men kan också orsaka infektioner. S. mitis och S. oralis är vanliga orsaker till invasiva sjukdomar, inklusive bakteriemi, särskilt hos patienter med nedsatt immunförsvar. Därför är de primära patogener för utveckling av infektiös endokardit (IE). Antibiotikaresistensen hos S. mitis och S. oralis ökar, vilket leder till färre behandlingsalternativ och kräver en djupare förståelse av dessa organismers grundläggande fysiologi. Trots deras betydelse har de gener som ger S. mitis och S. oralis möjlighet att föröka sig i blodomloppet och på hjärtklaffarna inte klarlagts. Vidare är infektionsisolat dåligt representerade i genomsekvensanalyser, och därför är det okänt om dessa stammar har unika egenskaper som ökar deras förmåga att föröka sig i blodomloppet och på hjärtklaffar. Detta innebär att vissa patienter kan ha högre risk för infektion med S. mitis eller S. oralis på grund av stammarna i deras mikrobiom. Identifiering av dessa stammars egenskaper tillsammans med patienternas riskfaktorer för att ha dessa stammar skulle möjliggöra effektivare profylax och snabb behandling. I den forskning som föreslås här används genomsekvensering och mutagenesemetoder för att undersöka genetiska mekanismer för virulens hos dessa bakterier.
I mål 1 kommer isolat av bakteriemi och endokardit som erhållits från retrospektiv insamling att sekvenseras och jämföras med orala isolat med hjälp av fylogenomiska metoder.
Syfte 1 omfattar två mål: A. Testa hypotesen att specifika genetiska egenskaper är förknippade med S. mitis- och S. oralis-infektion. B. Definiera genomiska skillnader mellan S. mitis och S. oralis. Patientens egenskaper kommer också att korreleras för att fastställa om infektionsutfallet är mer förknippat med organismens virulens än med värdens egenskaper.
I mål 2 kommer man att använda riktad mutagenes och transposonmutagenes med sekvensering (Tn-Seq) för att identifiera gener som krävs för tillväxt av S. mitis och S. oralis i blod och simulerade endokardiska vegetationer. När dessa mål är uppfyllda kommer de att klargöra vad det innebär att vara S. mitis eller S. oralis, eventuellt genom att identifiera gener eller fenotyper som snabbt skiljer de två arterna åt, fastställa om det finns högrisklinjer som är berikade med patogena och/eller antibiotikaresistenta egenskaper, och börja ta reda på om infektionsförmåga är ett centralt kännetecken för S. mitis eller S. oralis. mitis och S. oralis, som förstärks av sekvensvariation och horisontell genöverföring, och/eller om virulens är mer beroende av individuella värdegenskaper.
Relevans för folkhälsan
Viridansgruppens streptokocker, särskilt Streptococcus mitis och S. oralis, är en av de främsta orsakerna till bakteriemi och infektiös endokardit. De mekanismer som dessa normala kolonisatörer i munnen hos människor använder för att föröka sig i blodomloppet och på hjärtklaffar är okända. I den forskning som föreslås här används genomsekvensering och in vitro-modellering för att undersöka genetiska mekanismer för virulens hos dessa bakterier.