I den här studien visade vi för första gången att Hct, Hb och röda blodkroppar var förknippade med kärlfunktion och kärlstruktur hos män. Justerad oddskvot för att befinna sig i den låga tertilen av NID var signifikant högre i grupperna < 42,9 % och ≥ 49,0 % Hct. Justerad oddskvot för att befinna sig i den låga tertilen av NID var signifikant högre i < 13 g/dL Hb-gruppen, 14,0-14,9 g/dL Hb-gruppen och ≥ 17,0 g/dL Hb-gruppen. Justerad oddskvot för att befinna sig i den låga tertilen av NID var signifikant högre i grupperna < 4,19 × 106/μL och ≥ 5,40 × 106/μL RBCs. Dessutom var justerad oddskvot för att befinna sig i den låga tertilen av brachial IMT signifikant lägre i grupperna < 39,9 % Hct än i gruppen 46,0-48,9 % Hct. Den justerade oddskvoten för att befinna sig i den låga tertilen av brakial IMT var signifikant lägre i < 14,9 g/dL Hb-grupperna än i 16,0-16,9 g/dL Hb-gruppen. Hct på 42,0-49,4 %, Hb på 14,7-16,8 g/dL och RBC på 4,82-5,24 × 106/μL kan vara de optimala målnivåerna för upprätthållande av kärlfunktion och kärlstruktur.
I den aktuella studien var Hct på 42,0-49,4 % bäst ur aspekten av kärlens glatta muskelfunktion. Flera studier har visat att höga Hct-nivåer var förknippade med en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom1,2,3. Å andra sidan är förhållandet mellan låga Hct-nivåer och kardiovaskulära sjukdomar kontroversiellt. Gagnon et al. visade att det fanns J- eller U-formade samband mellan Hct och morbiditet och mortalitet till följd av kardiovaskulära händelser1. Efter justering för riskfaktorer fanns det en signifikant ökad risk för kardiovaskulär sjukdom i gruppen med hög Hct men inte i gruppen med låg Hct hos män. Gotoh et al. visade att låga Hct-nivåer var förknippade med hemorragisk stroke3. Effekterna av Hct, Hb och RBC på kärlfunktion och kärlstruktur är oklara. I den här studien visade vi att både låga och höga nivåer av Hct, Hb och RBC var förknippade med vaskulär dysfunktion av glatt muskulatur. Vosseler et al. visade att blodets viskositet, som beräknades med hjälp av konto Hct och plasmaproteiner, var negativt korrelerat med FMD hos patienter utan kranskärlssjukdom, medan det inte fanns något signifikant samband mellan blodets viskositet och FMD hos patienter med aterokleros15. Diskrepansen mellan resultatet av vår studie och resultaten av tidigare studier när det gäller förhållandet mellan vaskulär funktion och hematokrit beror på olika antal försökspersoner och olika egenskaper hos försökspersonerna. Antalet försökspersoner var större i den här studien än i de tidigare studierna. Deltagarna i vår studie rekryterades från en allmän befolkning inklusive patienter med kardiovaskulära sjukdomar. Intressant nog visade Giannattasio et al. att akuta minskningar av Hct från 39,9 ± 0,8 % till 37,1 ± 0,4 % och Hb från 13,3 ± 0,3 till 12,2 ± 0,4 g/dl, efter avlägsnande av 500 ml blod och infusion av 500 ml saltlösning, försämrade den vaskulära funktionen hos patienter med hemokromatos16. Hos personer med Hct < 48,9 % var Hct positivt korrelerat med FMD och NID och Hct var en oberoende prediktor för NID. Dessa resultat tyder på att personer med höga eller låga nivåer av Hct, Hb och RBC har en hög risk för vaskulär dysfunktion och prognostisk ateroskleros.
Några möjliga mekanismer som ligger till grund för sambandet mellan låg Hct och vaskulär glattmuskelfunktion postuleras. Det är möjligt att dynamiken i syretillförseln på hemoglobin- och hematokritnivåerna är förknippad med vaskulär funktion. Thorling et al. visade att Hct korrelerade positivt med vävnadsspänningen av syre även inom normala intervall av Hct-nivåer, vilket tyder på att en minskning av Hct leder till en minskad syretillförsel till vävnaderna17. Takemoto et al. visade att hypoxi minskade uttrycket av endotelial NO-syntas (eNOS) via aktivering av Rho-associerat kinas18. Kronisk hypoxi påverkar endotell dysfunktion via ökningar av inflammation och oxidativ stress19,20. Flera studier visade att Hct korrelerade signifikant med viskositet21,22. Hct är en av de viktigaste faktorerna som påverkar blodets viskositet. Dessutom reglerar blodets viskositet skjuvspänningen, som är en inducerare av NO-produktion från endotelet. Martini et al. visade att djur med ökad Hct hade ökade plasmakoncentrationer av nitrat/nitrit jämfört med kontrolldjur och eNOS knockout-möss genom ökad blodviskositet22. Dessa resultat tyder på att en låg Hct-nivå är skadlig för den vaskulära funktionen.
Några möjliga mekanismer som ligger till grund för sambandet mellan en alltför hög Hct-nivå och dysfunktion i den glatta kärlmuskulaturen har postulerats. Lewis et al. visade att patienter med överdriven erytrocytos orsakad av kronisk bergssjuka hos andinska höglänningar hade endoteldysfunktion som var delvis reversibel vid syreinhalation, vilket tyder på att kronisk hypoxi kan inducera endoteldysfunktion hos patienter med överdriven erytrocytos23. Dessutom inducerade hög blodviskositet orsakad av höga Hct-nivåer samt låg blodviskositet orsakad av låga Hct-nivåer låg vävnadsspänning av syre. Enligt Hagen-Poiseuille-lagen beror blodflödet på blodets viskositet och kärlradien. Det totala perifera kärlmotståndet bestäms av blodets viskositet och hjärtminutvolymen. Fowler et al. visade att hög viskositet orsakade låg hjärtminutvolym24. Dessa resultat tyder på att höga nivåer av Hct kan framkalla vävnadsspänning av syre genom högt perifert kärlmotstånd och låg hjärtminutvolym. Dessa fynd tyder också på att en hög nivå av Hct kan vara en av faktorerna för vaskulär dysfunktion.
Det har visats att RBC direkt påverkar endotelfunktionen via eNOS/NO-vägen och NOS-liknande bioaktivitet och produktion av reaktiva syrearter25,26,27. Cortese-Krott et al. visade att RBC innehöll eNOS och producerade NO hos friska personer såväl som hos patienter med kranskärlssjukdom och att FMD korrelerade signifikant med uttrycket av eNOS och eNOS-aktiviteten i RBC hos dessa personer25. Dessutom visade Zhou et al. nya mekanismer genom vilka endotelfunktionen försämrades vid typ 2-diabetes mellitus genom aktivering av RBC arginase 1 och ökad produktion av reaktiva syrearter27. Dessa resultat tyder på att RBC-funktionen i sig spelar en viktig roll för patogenes, underhåll och utveckling av ateroskleros genom reglering av kärlfunktionen, vilket leder till kardiovaskulär sjukdom och kardiovaskulära händelser. Tyvärr innehöll vår studie ingen information om RBC-funktionen, såsom eNOS/NO-vägen, NOS-liknande aktivitet och oxidativ stress. Bedömning av RBC-funktionen skulle göra det möjligt att dra mer specifika slutsatser om andra RBC:s roll än antalet RBC i den vaskulära funktionen.
Simpelt uttryckt bedöms NID genom brachialartärens svar på sublingual administrering av nitroglycerin. Vi anser dock att det vaskulära svaret på exogent NO återspeglar den vaskulära glatta muskelfunktionen eftersom NO slutligen verkar på vaskulära glatta muskelceller. NID har i själva verket använts i stor utsträckning som en indikator på kärlens glatta muskelfunktion. Flera forskare har visat att det vaskulära svaret på salpetersyra, inklusive nitroglycerin, avspeglar den vaskulära glatta muskelfunktionen i brachialartären och kranskärlen hos människor och i den isolerade aortaartären hos försöksdjur28,29,30. Det har visats att NID är nedsatt hos patienter med flera kardiovaskulära riskfaktorer och att det fungerar som en oberoende prediktor för kardiovaskulära händelser12,31. Vi anser att minskning av vaskulär glatt muskelsvar som bedöms med NID också kan definieras som vaskulär glatt muskeldysfunktion.
Nyligen har vissa studier visat att patienter med typ 2-diabetes mellitus som fick en hämmare av natrium-glukos-kotransporter 2 utöver konventionell terapi hade signifikant lägre kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet än vad patienter med typ 2-diabetes mellitus som fick placebo utöver konventionell terapi hade32,33,34. EMPA-REG OUTCOME-studien visade att förändringar i Hct (ökning med 5,0 ± 5,3 % från utgångsvärdet 41,3 ± 5,7 %) och Hb (ökning med 0,8 ± 1,3 g/dL från utgångsvärdet 13,5 ± 1,5 g/dL) inom normala intervall kan vara viktiga mediatorer för den empagliflozininducerade minskningen av incidensen av kardiovaskulära händelser inklusive kardiovaskulär mortalitet35. I den aktuella studien var Hct positivt korrelerat med FMD och NID hos försökspersoner med Hct < 48,9 %, vilket var en oberoende variabel för NID i multivariat analys. Dessutom kan Hct-nivån på 42,0-49,4 %, Hb-nivån på 14,7-16,8 g/dL och RBC-nivån på 4,82-5,24 × 106/μL vara de optimala målnivåerna för upprätthållande av kärlfunktionen. En ökning av Hct-nivån upp till 49,4 % kan minska förekomsten av kardiovaskulära händelser.
I denna studie var den justerade oddskvoten för att befinna sig i den låga tertilen av brakial IMT signifikant lägre i < 37.0% Hct-gruppen och 37,0-39,9% Hct-gruppen än i 46,0-48,9% Hct-gruppen och var signifikant lägre i < 13,9 g/dL Hb-grupperna och 14,0-14,9 g/dL Hb-gruppen än i 16,0-16,9 g/dL Hb-gruppen. Justerad oddskvot för att befinna sig i den låga tertilen av baPWV var signifikant lägre i nivå < 3,80 × 106/μL RBCs-gruppen och 4,60-4,99 × 106/μL RBCs-gruppen än i 5,00-5,39 × 106/μL RBCs-gruppen. Lee et al. visade att carotis IMT korrelerade positivt med blodets viskositet och Hct. I deras studie var blodviskositet en oberoende variabel för carotis IMT i multivariat analys, medan Hct inte var en oberoende variabel för carotis IMT5. Kawamoto et al. visade att Hb-nivåer inte var associerade med baPWV hos män36. Tyvärr är sambanden mellan Hct, Hb och RBC och kärlstrukturen också kontroversiella. Hct:s, Hb:s och RBC:s roll för kärlstrukturen måste i framtiden bekräftas i stora kliniska prövningar.
I den aktuella studien hade grupperna med höga nivåer av Hct, Hb och RBC:s dysfunktion av glatt muskulatur i kärlen men inte onormal kärlstruktur. Det är väl känt att förändring av kärlfunktionen sker före förändringar i den vaskulära strukturen. Tyvärr hade vi ingen information om varaktigheten av höga nivåer av Hct, Hb och RBC. Kohortstudier har visat att en hög Hct-nivå i sig var förknippad med en ökad risk för kardiovaskulär sjukdom1,2,3. NID kan vara en känsligare markör än brachial IMT eller baPWV för kardiovaskulär sjukdom hos personer med höga nivåer av Hct och Hb.
Vår studie har ett antal begränsningar. För det första är denna studie en tvärsnittsdesign. Därför kan vi inte definiera kausala samband mellan Hct, Hb och RBC med vaskulär dysfunktion och onormal kärlstruktur. Ytterligare studier behövs för att bekräfta effekterna av förändringar i nivåerna av Hct, Hb och RBC på vaskulär funktion och struktur i långtidsuppföljningsperioder med hjälp av en prospektiv studiedesign. För det andra utvärderade vi sambanden mellan Hct, Hb och RBC med vaskulär funktion och struktur endast hos män. Det är väl känt att menstruationsblödning påverkar nivåerna av Hct, Hb och RBC. Vi hade ingen information om menstruationscykeln när vi mätte vaskulär funktion och struktur. Därför uteslöt vi kvinnor som studieobjekt. Ytterligare studier behövs för att bekräfta sambanden mellan nivåerna av Hct, Hb och RBC med vaskulär funktion och struktur hos kvinnor inklusive premenopausala kvinnor samt män efter justering av menstruationscykeln. För det tredje definierade vi vaskulär dysfunktion bedömd med FMD och den som bedömdes med NID som låga tertiler av FMD och NID. Användningen av kriterier för vaskulär dysfunktion är ett bättre sätt att beräkna oddskvoten. Diagnostiska kriterier för endotelisk dysfunktion bedömd med FMD och dysfunktion av glatt muskulatur i kärlen bedömd med NID har dock inte fastställts. Därför använde vi låga tertiler av FMD och NID som vaskulär dysfunktion för beräkning av oddskvoten.