Hemodynamiska och febernedsättande effekter av paracetamol, metamizol och dexketoprofen hos kritiska patienter | Medicina Intensiva

Introduktion

Fever är vanligt hos kritiska patienter och observeras hos 90 % av alla septiska patienter.1,2 En feberepisod kan ha ett infektiöst eller icke-infektiöst ursprung. Lunginflammation, bihåleinflammation och bakteriemi (primär eller kateterrelaterad) är de vanligaste infektiösa orsakerna till feber, medan de icke-infektiösa orsakerna omfattar cancer, läkemedel, transfusioner och allergiska reaktioner.3

Den initiala hanteringen av feber innefattar behandling av orsaken och administrering av antipyretiska (febernedsättande) läkemedel. Antipyretiska behandlingar är effektiva när det gäller att sänka temperaturen, men kan ha viktiga biverkningar.4 Sådana läkemedel bör inte användas rutinmässigt på intensivvårdsavdelningen (ICU). Riskerna och fördelarna bör utvärderas individuellt vid varje feberepisod. Paracetamol är enkelt att administrera och är säkert, med ett högt terapeutiskt index och låg risk för biverkningar i form av njur-, gastrointestinala eller hematologiska störningar.5 Metamizol i sin tur används vanligtvis för att behandla postoperativ smärta och feber. Dexketoprofen är ett vattenlösligt salt av ketoprofen, en dextrorotär enantiomer som tillhör gruppen icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID). Det används som ett analgetiskt och antiinflammatoriskt medel och utgör in vitro en av de mest potenta inhibitorerna av prostaglandinsyntesen.6 Hittills har den antipyretiska effekten av dexketoprofen endast beskrivits i djurmodeller.7 Denna läkemedelssubstans har jämförts med andra NSAID vid behandling av postoperativ smärta. Den verkar tolereras bättre än andra NSAID,8 men dess antipyretiska effekt och hemodynamiska profil hos kritiska patienter har inte beskrivits.

Denna studie jämför de antipyretiska och hemodynamiska effekterna av paracetamol, metamizol och dexketoprofen – de vanligaste läkemedlen som används för att behandla feber hos kritiska patienter.

Patienter och metoder

En prospektiv observationsstudie genomfördes på en intensivvårdsavdelning med 16 bäddar på ett universitetssjukhus mellan 2005 och april 2007 och omfattade 150 patienter med en feberepisod (över 38 °C) som den övervakande läkaren beslutade att behandla med något av de tre läkemedel som används på enheten för detta ändamål. Varje patient ingick i studien endast en gång. Beslutet om behandling fattades för varje patient på grundval av de kliniska följderna av feber: takypné, takykardi, förändringar i blodtrycket och ökad produktion av koldioxid eller syreförbrukning. De febernedsättande behandlingar som vanligen används på vår avdelning vid feber är paracetamol 1000 mg, metamizol 2000 mg och dexketoprofen 50 mg – alla administrerade som en intravenös infusion under 30 minuter. En etikkommitté på vårt sjukhus godkände studien utan behov av informerat samtycke. Följande variabler övervakades vid baslinjen (omedelbart före behandlingsstart) och 30, 60 och 120 minuter efter infusionen av läkemedlet: axillärtemperatur, systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck, medelblodtryck (MBP), hjärtfrekvens (HR) och syremättnad (SatO2) mätt med pulsioximetri. Temperaturen övervakades 180 minuter efter infusionen av läkemedlet för att fastställa en sänkning på minst 1 °C. Blodtrycket registrerades med hjälp av ett invasivt system hos de patienter där ett sådant system redan fanns, baserat på en femoral eller radiell arteriekateter, och icke-invasivt med hjälp av en digital armsphygmomanometer i resten av fallen. Tryckmätningssystemet för en viss patient ändrades inte under de olika mätningarna. Diuresen registrerades från baslinjen och upp till 120 minuter. Vi dokumenterade också behoven hänvisade till vasopressormedel, vasodilatatorer och vätsketerapi före behandling och under 120 minuter efter infusionen. Likaså registrerades SAPS (Simplified Acute Physiology Score) II9 vid intagningen, tillsammans med orsaken till intagningen och behovet av mekanisk ventilation (MV) vid tidpunkten för studien.

Den beräknade stickprovsstorleken för att upptäcka en temperatursänkning på 1 °C var 50 patienter per grupp, med ett typ I-fel på 5 % (α=0,05) och en statistisk styrka på 80 % (β=0,20). Patienterna ingick i studien tills de tilldelade 50 försökspersonerna per grupp var fullbordade. De kvantitativa variablerna utsattes för variansanalys (ANOVA), medan chi-kvadrat-testet användes för att analysera de kvalitativa variablerna. En ANOVA med två faktorer användes med den allmänna linjära modellen (GLM). Faktorerna var: tid (början av studien, 30, 60 och 120 minuter), behandling (paracetamol, metamizol och dexketoprofen) och deras interaktion, vilket skulle tjäna till att besvara frågan om utvecklingen av behandlingarna skilde sig åt under uppföljningen. En post hoc-analys utfördes vid behov. Dessutom användes ANOVA för att jämföra minskningen av MBP med varje behandling från baslinjen och upp till 120 minuter. Statistisk signifikans ansågs för p

0,05. Statistikpaketet SPSS version 14.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) användes genomgående.Resultat

Av de 150 studerade patienterna var 102 män (68 %) och 48 kvinnor (32 %). Medelåldern var 58±16 år (intervall 19-86). SAPS II-poängen var 42,4±13,4. Varje grupp (paracetamol, metamizol och dexketoprofen) omfattade 50 patienter. De demografiska egenskaperna visas i tabell 1. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna för någon av dessa variabler. Alla inskrivna patienter fullföljde studien.

Tredertionio av de 150 patienterna (26 %) fick vasokonstriktorer under feberepisoden: 15 i paracetamolgruppen (38,5 %), 9 i metamizolgruppen (23 %) och 15 i dexketoprofengruppen (38,5 %). Av dessa 39 patienter fick en i paracetamolgruppen adrenalin, en i metamizolgruppen dopamin och resten fick alla noradrenalin i de doser som krävdes för att hålla medelblodtrycket över 65 mmHg. Efter att ha påbörjat den febernedsättande behandlingen krävde 10 av 15 patienter som behandlades med paracetamol (66 %), inklusive den patient som fick adrenalin, en ökning av dosen vasokonstriktor. Sju av 9 patienter i metamizolgruppen (77 %) och 12 av 15 patienter i dexketoprofengruppen (80 %) krävde en ökning av noradrenalin-dosen. Vasopressorbehandling inleddes för att upprätthålla ett adekvat systemiskt blodtryck hos 7 patienter: en i paracetamolgruppen, två i metamizolgruppen och fyra i dexketoprofen-gruppen. Tjugoåtta av de 150 patienterna (18,7 %) fick vasodilatorer i kontinuerlig infusion med nitroprussiat eller labetalol: 10 i paracetamolgruppen (35,7 %), 11 i metamizolgruppen (39,3 %) och 7 i dexketoprofen-gruppen (25 %). Den vasodilaterande dosen måste sänkas hos 6 av de 10 patienter som behandlades med paracetamol (60 %), hos 9 av de 11 patienter som behandlades med metamizol (81,8 %) och hos 5 av de 7 patienter som behandlades med dexketoprofen (71,4 %). Hos sju av de patienter som fick vasodilatorer måste behandlingen avbrytas: tre i paracetamolgruppen, tre i metamizolgruppen och en i dexketoprofengruppen. Ingen av dessa patienter krävde att vasokonstriktorns behandling påbörjades. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna när det gällde behovet av vasokonstriktorsstegringar eller sänkning av vasodilatordosen, och hos alla patienter var målet att hålla medelblodtrycket över 65 mmHg.

Femton av de 150 patienterna (10 %) krävde vätsketerapi samtidigt som de fick febernedsättande behandling för att undvika en alltför stor blodtrycksnedgång. Fyra patienter i paracetamolgruppen, 5 i metamizolgruppen och 6 i dexketoprofen-gruppen krävde administrering av 250-500 ml kristallvätska, som administrerades under 30 minuter efter det att blodtryckssänkningen upptäckts.

Tjugo patienter drabbades av akut njursvikt och krävde hemodialys före den febernedsättande behandlingen: 8 i paracetamolgruppen, 5 i metamizolgruppen och 7 i dexketoprofen-gruppen. Efter den febernedsättande behandlingen krävde ytterligare totalt 5 patienter hemodialys: fyra i paracetamolgruppen och en i dexketoprofen-gruppen. Ingen av patienterna var anslutna till dialyssystemet under studien.

Diskussion

De viktigaste resultaten av denna observationsstudie var att paracetamol verkade vara det bästa av de tre studerade läkemedlen när det gäller en mindre minskning av MBP. Paracetamol visade sig dock endast kunna sänka temperaturen med minst 1 °C efter 180 minuter hos mindre än hälften av patienterna. Dessa resultat tyder på att paracetamol kan vara ett lämpligt läkemedel vid behandling av en feberepisod när patienten är hemodynamiskt instabil, även om en signifikant temperatursänkning är osannolik. Hos patienter under hemodynamiskt stabila förhållanden kan metamizol eller dexketoprofen vara förstahandsvalet för att sänka temperaturen, på grund av den större procentuella framgången med dessa läkemedel jämfört med paracetamol. Hos de patienter där temperaturen inte sjönk (37 %) vet vi inte hur förloppet skulle ha sett ut utan administrering av febernedsättande behandling.

Och även om fysiska kylningsåtgärder är effektiva för att sänka hudtemperaturen när de fysiologiska termoregleringsmekanismerna är förändrade, så sänker sådana åtgärder inte den termoregulatoriska centrets temperaturinställning, och dessutom kan de öka obehaget och den metabola stressen hos febriga patienter som inte är sederade.10

Vår studie genomfördes med tre vanligt förekommande läkemedelssubstanser: paracetamol, metamizol och dexketoprofen. Ett antal studier i litteraturen har jämfört temperaturförändringar och hemodynamiska effekter av läkemedel som används för behandling av feber. De febernedsättande effekterna av metamizol och paracetamol har beskrivits på andra ställen.11-15 Poblete et al.14 fann att paracetamol och metamizol inte inducerar kliniskt signifikanta temperatursänkningar hos kritiska patienter med feber, jämfört med att vidta fysiska kylningsåtgärder. Gozzoli et al.16 jämförde dock samma läkemedel, dvs. metamizol och paracetamol, med fysiska åtgärder vid behandling av feber och fann att alla tre behandlingar sänkte temperaturen lika mycket. Liksom i vår studie drog dessa författare slutsatsen att metamizol inte bör betraktas som förstahandsvalet av febernedsättande läkemedel hos hemodynamiskt instabila patienter, och att paracetamol är att föredra i sådana fall. Skillnaderna mellan studierna av Poblete och Gozzoli beror troligen på det lilla antal patienter som studerades i varje grupp: 20 i den första och 30 i den andra. Oborilová et al.11 studerade i sin tur 254 feberepisoder, huvudsakligen hos hemato-onkologiska patienter som behandlades med metamizol, diklofenak och paracetamol. De fann att alla dessa läkemedel gav en betydande febernedsättande effekt, även om metamizol visade sig vara bättre än paracetamol när det gällde att förbättra patienternas obehag i samband med feber. Denna studie omfattade dock inte kritiska patienter och eftersom det å andra sidan rörde sig om hemato-onkologiska patienter kan de immunförändringar som orsakats av tumörsjukdomen eller av den tillhörande behandlingen ha påverkat temperaturvärdena.

I vår studie sänkte alla tre läkemedelssubstanserna MBP. Av 39 patienter som fick vasokonstriktorbehandling krävde en stor andel i varje grupp en ökning av läkemedelsdosen, och vasokonstriktorbehandling måste påbörjas hos 7 patienter. Av de totalt 28 patienter som fick vasodilatorer måste läkemedelsdosen sänkas hos en stor andel av patienterna och avbrytas hos 7 av de 28 försökspersonerna. I denna patientgrupp kan den hypotensiva effekten av de febernedsättande läkemedlen ha förstärkts av den samtidiga infusionen av ett vasodilaterande läkemedel. Eftersom det rörde sig om en låg procentandel patienter, med en homogen fördelning mellan alla behandlingsgrupper, misstänker vi dock att denna effekt är föga relevant när det gäller slutresultatet. Trots dessa hemodynamiska förändringar ändrades inte diuresen under de 120 minuterna av uppföljningen. Dessa resultat är jämförbara med andra där metamizol inducerade en signifikant minskning av MBP jämfört med paracetamol. Genom att använda metamizol, ketorolac och paracetamol som behandling av postoperativ smärta hos kritiska patienter rapporterade Avellaneda et al.17 en minskning av det radiella blodtrycket i alla tre behandlingsgrupperna, medan Hoigné et al.18 registrerade en signifikant sänkning av det systoliska trycket hos de patienter som behandlades med metamizol.

Cruz et al.15 beskrev också en minskning av MBP och av andra hemodynamiska variabler efter administrering av metamizol eller paracetamol hos 60 patienter med feber. I fallet med hypotension inducerad av metamizol förklarades detta av läkemedlets avslappnande effekt på de glatta muskelcellerna, vilket resulterade i perifer vasodilatation.16

Vår studie har ett antal begränsningar. Ett första övervägande är den involverade studiedesignen. Eftersom detta är en observationsstudie och inte en randomiserad eller maskerad studie är de erhållna resultaten inte avgörande. Valet av antipyretisk behandling baserat på den övervakande läkarens beslut kan ha infört en bias i urvalet mellan läkemedel och patient. Å andra sidan är jämförelsemöjligheterna begränsade eftersom effekterna av de tre läkemedelssubstanserna inte jämfördes med antagandet av fysiska kylningsåtgärder som i andra studier. I sin tur registrerade vi axillärtemperaturen men inte kärntemperaturen – den senare registrerades bara rutinmässigt på vår intensivvårdsavdelning en eller två gånger om dagen. Å andra sidan definierar American College of Critical Care Medicine och Infectious Diseases Society of America feber som en temperatur på över 38,3 °C.19 På vår intensivvårdsavdelning behandlar vi dock patienter med temperaturer på 38 °C eller högre och med kliniska återverkningar. Vår studie återspeglar endast vår dagliga kliniska praxis. Den administrerade läkemedelsdosen beräknades i sin tur inte enligt kroppsvikt, och den föreskrivna standarddosen kan ha påverkat resultaten. Likaså gjordes inga register över smärta. På vår intensivvårdsavdelning får patienter som utsätts för mekanisk ventilation sedering och analgesi för att upprätthålla en Ramsay Sedation Scale20-poäng på mellan 2 och 3. I vår serie stod 123 patienter på mekanisk ventilation vid tidpunkten för feberepisoden, men vi har inga specifika data som hänvisar till smärtsituationen bland de inkluderade patienterna; en hemodynamisk effekt av smärta kan därför inte uteslutas.

Det är oklart om feber i sig är fördelaktigt eller skadligt.4,21 Studier på djur med infektion beskriver feber som fördelaktigt, och det finns inga belägg för att administrering av febernedsättande läkemedel ändrar mortaliteten.1 Feber kompletterar värdens immunförsvar mot infektion22 och aktiverar vissa immunfunktionsparametrar, med aktivering av T-celler, cytokinproduktion och antikroppar samt neutrofil- och makrofagfunktion.23 Å andra sidan kan en förhöjd kroppstemperatur vara förknippad med en rad skadliga effekter, t.ex. ökad hjärtminutvolym, syreförbrukning och koldioxidproduktion. Dessa förändringar kan tolereras dåligt av kritiska patienter med begränsad kardiorespiratorisk reserv.24 De negativa hemodynamiska och metaboliska effekterna av feber är särskilt oönskade vid förekomst av hjärtproblem eller i situationer med klinisk sepsis, där myokardfunktionen är nedsatt.25 Under eller efter en period av ischemi eller trauma i hjärnan ökar dessutom hypertermi markant den resulterande neuronala skadan.26 Alla dessa uppgifter tyder på att behandlingen av en feberepisod bör utvärderas individuellt med hänsyn till fördelarna och de eventuella biverkningarna.27

Sammanfattningsvis uppvisade dexketoprofen och metamizol en bättre antipyretisk effekt vid de studerade doserna, men med en sämre hemodynamisk profil. Däremot var paracetamol förknippat med ökad hemodynamisk stabilitet men med en sämre antipyretisk effekt. Varje enskild patients egenskaper bör beaktas vid förskrivning av ett febernedsättande läkemedel för att undvika hemodynamisk instabilitet. Det behövs dock ytterligare studier med randomiserad design för att kunna dra säkra slutsatser.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att de inte har några intressekonflikter.