Hjärngen toppar listan för att göra människor till människor

Varför har människor så stora hjärnor? Detta evolutionära mysterium har utmanat forskare i evigheter, men vissa forskare använder sig av genetik, särskilt de gener som bara finns hos Homo sapiens, för att få ett svar.

ARHGAP11B, en gen som bara finns hos människor, är känd för sin roll i att expandera neocortex, den del av hjärnan som är ansvarig för högre kognitiva funktioner som språk och planering. I experiment som beskrivs i en ny studie som publiceras i dag i tidskriften Science förde forskarna in genen i foster av marmosets, som liksom människor är primater, men som inte bär på genen. Teamet fann att efter 101 dagar var neocortice i apornas hjärnor under utveckling större och hade fler veck i vävnaden än normala apfoster utan genen.

Att ha fler veck i denna del av hjärnan är viktigt eftersom dessa veck ökar den yta som är tillgänglig för hjärnceller, eller neuroner, utan att göra hjärnan för stor för kraniet. Att visa att den mänskliga genen fyller ett liknande syfte i hjärnan hos en annan primat ger nya insikter om hur människan kan ha utvecklats och kan visa vägen för framtida behandlingar av hjärnsjukdomar.

Hjärnan, förstärkt

Genen ARHGAP11B dök upp för cirka 5 miljoner år sedan, inte långt efter den evolutionära uppdelningen mellan schimpansens och människans förfäder. Den uppstod genom mutation när en annan gen, ARHGAP11A, kopierades, eller duplicerades. Den 5 miljoner år gamla versionen av ARHGAP11B, den så kallade ”ancestral B”-versionen, är dock inte den som människan har idag. Forskarna tror att en annan mutation av ARHGAP11B inträffade hos människans förfäder för mellan 1,5 miljoner och 500 000 år sedan, vilket skapade den människospecifika genen som forskarna använde i sin senaste studie.

”Den människospecifika sekvensen är absolut nödvändig för genens förmåga att förstärka de relevanta hjärnstamcellerna under utvecklingen”, säger Wieland Huttner vid Max Planck-institutet för molekylär cellbiologi, en av studiens författare.

Förrförra studier har visat på liknande effekter hos möss och illrar som modifierats så att de har den ”nya B”-versionen av genen. Att använda dessa djurmodeller innebar dock att genen inte nödvändigtvis uttrycktes på samma sätt som hos människor. Studieförfattaren Michael Heide, även han från Max Planck-institutet, säger att teamet ville studera en modellorganism som var nära besläktad med människan, och de två mest praktiska alternativen var marmoset och makak.

”Vi trodde att marmoset skulle vara en bättre modell eftersom makakens neocortex har många egenskaper som den delar med vår stora och hopvikta neocortex. Marmoset är dock slät och mycket liten i storlek.” Därför skulle alla förändringar i storlek och form hos marmosets neocortex vara lätta att se.

För att införa genen i apembryon använde forskarna ett ”lentivirus”, en virusbärare som inte kan replikera. Lentiviruset innehöll ARHGAP11B samt en proteinmarkör som skulle göra det möjligt för forskarna att se var genen uttrycktes. De inkluderade en promotorgen, eller en DNA-sekvens som reglerar uttrycket av specifika gener.

Debra Silver, utredare vid Duke University Institute for Brain Sciences, säger att forskarnas metoder i den här studien, som är förbättrade jämfört med de metoder som användes med möss och illrar, ger stor tyngd åt resultatens betydelse. ”En av utmaningarna är att man kan ha onormalt höga nivåer. Det är som att ta en Mack truck för att köra något jämfört med något subtilare som en Toyota. Tanken är att de med detta försöker komma närmare vad som normalt skulle uttryckas i den mänskliga hjärnan.”

Den här studien visade dessutom, enligt Silver, att en dominerande effekt av genen, förutom att öka storleken och antalet veck i neocortex, kontrollerar produktionen av vissa neuroner som utvecklas senare och som är viktigare för högre ordningers bearbetning.

Megan Dennis, som studerar genetiken hos den mänskliga hjärnan vid University of California, Davis, MIND Institute men som inte var involverad i studien, sade att denna forskning uppnådde ett stort steg genom att bevisa genens effekt hos en primat.

”Vi har en hel lista med gener som vi tror kan vara viktiga för vad som gör oss unikt mänskliga, men det är mycket sällan som vi slutgiltigt har visat att de faktiskt är bidragande faktorer”, säger Dennis. ”Och jag måste säga att en studie som denna verkligen för ARHGAP11B upp till toppen av listan som en gen som mycket väl kan vara viktig för den mänskliga hjärnans utveckling.”

Vad kommer att hända

Då ARHGAP11B faller in i en region av den mänskliga arvsmassan som är känd för att vara förknippad med intellektuell funktionsnedsättning, schizofreni och epilepsi, kan det också vara viktigt att lära sig mer om hur den fungerar för att förstå sjukdomar. Till exempel kan mänskliga hjärnor som blir för stora (makrocefaliserade) drabbas av en rad neurologiska och beteendemässiga störningar, inklusive autism.

En förståelse för unikt mänskliga gener som ARHGAP11B skulle också kunna bidra till utvecklingen av nya typer av terapier. Författarna till den här studien menar att genen kan vara användbar för att odla stamceller som kan hjälpa till att behandla sjukdomar som Parkinsons sjukdom, där tydliga mutationer har identifierats.

Men idén om att använda genen eller andra liknande gener för att förändra den mänskliga hjärnans grundläggande struktur och funktion väcker en mängd etiska farhågor både när det gäller djurförsöksmodeller och genteknik.

”Man måste vara mycket försiktig”, säger Huttner. ”Om man gör genetiska manipulationer på människor kan man bara göra det om det är för att bota en sjukdom där man har en onormal mutation och man återställer den till den identifierade normala sekvensen. Endast då. Men för att försöka ”förbättra” människor, inte en chans.”