Hormonell behandling av transsexuella kvinnor med oralt estradol

Introduktion

Ett ökande antal individer söker hormonell behandling för behandling av könsdysfori.1 Kliniska riktlinjer för behandling har skapats, men dessa är inte evidensbaserade utan bygger istället på klinisk erfarenhet och påverkas av regionala bestämmelser och ersättningsprinciper.2-4 Principen att könsöverskridande hormonnivåer ska bibehållas i det normala fysiologiska intervallet för det önskade könet är hörnstenen i terapin, men det finns inte många uppgifter om hur man bäst uppnår detta.3,4

Vi skapade 2003 en databas över patienter som vi har sett på vår transsexuella klinik och har samlat in demografisk och behandlingsrelaterad information sedan dess.1 Vi började använda oralt 17-β-östradiol i stället för etinylöstradiol och konjugerade östrogener omkring 2006-2007 på grund av säkerhetsrisker för djupa venetromboser. Detta gjorde det möjligt för oss att börja samla in data om 17-β-estradiolnivåer. För den här rapporten analyserade vi vår databas för att fastställa effekten av vår behandling med oralt östradiol och antiandrogener på 17-β-östradiol- och testosteronnivåerna i serum.

Metoder

Vår klinik är ett akademiskt remisscentrum i norra delen av New York. Vi analyserade data om alla transsexuella kvinnor som setts på vår klinik sedan 2007 och som behandlats med oralt östradiol. Vid varje besök registrerades data för östrogen (form och dos) och antiandrogen typ och dos. Serumnivåer av 17-β-östradiol och totalt testosteron, när de analyserades, registrerades också (bristande försäkringsskydd begränsade frekvensen av dessa bestämningar för många patienter). Denna verksamhet godkändes av Institutional Review Board of Albany Medical Center Hospital. Total testosteron bestämdes genom kemiluminescent immunoassay (Access Testosteron assay, Beckman Coulter, Inc., CA). År 2013 fastställde avdelningen för klinisk kemi vid Albany Medical Center i samarbete med endokrinologiavdelningen interna referensområden för denna analys enligt följande: normal man >320 ng/dL; ekvivoka 200-319 ng/dL; och hypogonad <200 ng/dL. Det normala referensintervallet för kvinnor fastställdes till 10-75 ng/dL.5 17-β-östradiolnivåerna bestämdes med hjälp av kemiluminescent mikropartikelimmunoassay (Architect Estradiol assay, Abbott Laboratories, IL). Det normala referensintervallet för män är 11-44 pg/mL och det normala referensintervallet för menstruerande kvinnor i follikelfas är 21-251 pg/mL. Det kliniskt kemiska laboratoriet vid Albany Medical Center är certifierat för östradioltestning av New York State Department of Health som accepterar College of American Pathology proficiency som ett index för prestanda.

Vår strategi för initiering av hormonell terapi hos transsexuella kvinnor är att börja med lägre doser av östradiol (t.ex, 2 mg oralt dagligen) och titrera uppåt under loppet av ett år.1 Detta görs baserat på erfarenheten av induktion av puberteten hos födda flickor hos vilka snabb östrogenexponering visade sig leda till för tidig fusion av bröstknoppar och dålig bröstutveckling.6 Serumhormonnivåerna mäts tidigast tre månader efter att dosen inletts eller ändrats. Antiandrogenbehandling (som finasterid 5 mg dagligen eller spironolakton 100 mg två gånger dagligen) erbjuds vid behandlingsstart för att bidra till att minska sekundär sexuell hårväxt, utan hänsyn till serumtestosteronnivåerna. Östradioldosen titreras uppåt med målet att uppnå östradiolnivåer över 100 men under 200. 3 Om testosteronnivåerna inte är tillräckligt undertryckta (till under 100) samtidigt som 17-β-östradiolnivåerna är i mål, lägger vi vanligtvis till medroxyprogesteronacetat dagligen (2,5-10 mg oralt). Individuella omständigheter (ålder, patientens preferenser och komorbiditeter) beaktas vilket leder till viss variation i detta tillvägagångssätt (t.ex. användning av transdermalt östrogen, långsammare dostitrering eller att man inte går vidare till högre doser).

Serumnivåerna av 17-β-östradiol och testosteron (T) utvärderades med hjälp av multipel regression som funktioner av östrogendos, spironolakton (frånvarande eller närvarande) och finasterid (frånvarande eller närvarande). Alla tvåvägsinteraktioner testades också och inkluderades i den slutliga modellen om de var signifikanta. Data inkluderade alla tillgängliga datapunkter hos alla patienter (analyser gjordes också med endast den första eller sista datapunkten hos varje patient med i huvudsak liknande resultat även om vissa effekter inte nådde statistisk signifikans, vilket kan ha berott på ett reducerat antal punkter).

Det gjordes dessutom en bedömning av oddsen för att terapin skulle lyckas, definierad som 17-β-östradiol >100 pg/mL, med hjälp av multipel logistisk regression. En separat analys för T<100 ng/dL utfördes också. Oberoende variabler var östrogendos (i mg/dag), spironolakton (frånvarande eller närvarande), finasterid (frånvarande eller närvarande) och alla tvåvägsinteraktioner med resultat som rapporterades för modeller som begränsades till signifikanta prediktorer.

Serum 17-β-östradiolnivå och kroppsmasseindex (BMI) utvärderades genom linjär regression. Effekten av BMI på östradioldoseringen bedömdes genom variansanalys vid tre doser (4, 6 och 8 mg dagligen).

Alla data analyserades med hjälp av den statistiska programvaran Minitab med signifikans accepterad vid p<0,05.

Resultat

Från 2007 till 2016 träffades 184 transsexuella kvinnor på vår klinik och fick hormonell behandling. Av dessa behandlades 13 med icke-oralt östrogen, 4 hade inte 17-β-östradiolnivåer bestämda och en tonårig patient hade inte gått längre än till GnRH-suppression. Detta lämnade 166 kvinnor med en genomsnittlig ålder vid vårt första besök på 36,8±13,4 år (intervall 10,5-74,1). Det genomsnittliga BMI var 28,2±6,8 (intervall 16,7-57,6), och 43 (25,9 %) hade ett BMI över 30 (tabell 1). Hos 10 kvinnor hade vi endast postoperativa värden. Detta lämnade 156 individer (vuxna över 18 år) med motsvarande testosteron- och 17-β-östradiolvärden medan de stod på oralt östradiol, varav många hade flera bestämningar (även vid olika doser). Tjugo individer gick inte vidare utöver dosen 2 mg/dag av östradiol. Därmed återstod 136 patienter som avancerade till 4 mg oralt östradiol dagligen: 21 (15,4 %) av dessa uppnådde behandlingsmålen (17-β-östradiolnivå >100 och eller suppression av testosteron). Trettioåtta (27,9 %) uppnådde inte behandlingsmålen ens på 6 eller 8 mg och fick progesteron. Hos 11 (29 %) patienter sjönk serumtestosteronnivåerna fortfarande inte under 100 även med tillägg av medroxyprogesteronacetat i doser på 2,5-10 mg. Totalt 25 (18,3 %) individer uppnådde inte adekvata 17-β-östradiolnivåer på 6 mg östradiol dagligen och ökades till 8 mg dagligen (där 13 av dessa, 9,6 %, fortfarande inte nådde målet).

17-β-östradiol ökade med 16,3 (SE=2,1; p<0,001) pg/mL för varje mg ökning av östradioldosen (fig. 1). Spironolakton hade både en huvudeffekt och interagerade också med estradiol vilket minskade lutningen. Närvaron av spironolakton minskade effektiviteten hos östradioldoser som nådde önskade 17-β-nivåer i serum genom att minska lutningen med 11,6 (SE=3,7; p=0,002) pg/mL för varje mg ökning av östradiol förutom att ha en huvudeffekt genom att öka 17-β-östradiol med 45,9 (SE=20,9; p=0,03) pg/mL. Den justerade modellens r-kvadrat var 0,17.

Framgången med att uppnå ett 17-β-östradiol >100 pg/ml utvärderades genom logistisk regression. Interaktioner var inte signifikanta. Oddsen för framgång ökade med en faktor 1,50 (95 % konfidensintervall 1,30-1,74) för varje ökning av östradioldosen med 1 mg. Förekomsten av spironolakton minskade oddsen för framgång med en faktor 0,52 (95 % CI: 0,29-0,91). Finasterid hade ingen signifikant effekt (oddskvot: 0,90; 95 % KI: 0,51-1,60).

Testosteron minskade med 8,7 (SE=3,8; p=0,21) ng/dL för varje mg ökning av östradioldosen. Det fanns inga signifikanta interaktionseffekter och spironolakton hade ingen statistiskt signifikant effekt på testosteron (testosteron ökade med 10,6 ng/dL (SE=16; p=0,5). Förekomsten av finasterid höjde serumtestosteronet med 91,7 (SE=15,8; p<0,001) ng/dL. Justerad modell r-kvadrat var 0,11.

Framgång med att uppnå en serumtestosteronnivå <100 ng/dL utvärderades genom logistisk regression. Interaktioner var inte signifikanta. Oddsen för framgång ökade med en faktor 1,23 (95 % KI: 1,08-1,40) för varje ökning av östradioldosen med 1 mg. Förekomsten av finasterid minskade oddsen för framgång med en faktor 0,27 (95 % KI: 0,15-0,46). Spironolakton hade ingen signifikant effekt (oddskvot: 0,75; 95 % KI: 0,44-1,29).

Regression av testosteron som en funktion av uppmätt serum 17-β-östradiol (fig. 2) fann signifikanta effekter av 17-β-östradiol (lutning=-0,462 mg/dL testosteron ng/dL 17-β-östradiol; p=0,012). Förekomsten av finasterid höjde testosteronet med 126 ng/dL (SE=25; p<0,001), och spironolakton hade ingen signifikant effekt (p=0,51). Justerad r-kvadrat=0,21.

Vi tittade också på serumnivåer av testosteron och 17-β-östradiol hos transsexuella kvinnor som genomgått postoperativa ingrepp (Fig. 2, panelen till höger). Det fanns 44 serumtestosteronbestämningar hos 26 olika individer. Den genomsnittliga testosteronnivån var 21,7 ng/dL med en standardavvikelse på 12,4 ng/dL (13 bestämningar låg under 10 ng/dL, den nedre detektionsgränsen för analysen). Förekomst eller avsaknad av kirurgi hade ingen effekt på 17-β-östradiolnivån i serum vid olika doser av östradiol.

Vi undersökte effekten av fetma på 17-β-östradiolnivåerna. Det fanns ingen statistiskt signifikant skillnad i BMI mellan de tre huvuddoserna (4, 6 och 8 mg dagligen). BMI hade en påverkan på 17-β-estradiolnivåerna (p<0,001, nivåerna ökade med 2,2 (SE=0,6) enheter för varje enhet ökning av BMI), men variansen som kunde tillskrivas BMI var liten (r-kvadrat=0,056) (fig. 3). Det fanns inga bevis för att dosen påverkade förhållandet mellan BMI och 17-β-östradiolnivåer (p=0,35; interaktionsterm i multipel regression med effekterna av dos och BMI).

Åldern hade ingen effekt på förmågan att uppnå suppression av testosteron vid olika doser eller behovet av medroxyprogesteronacetat.

Diskussion

Målet med hormonell terapi för transsexuella individer är att framkalla de fysiska förändringar som är proportionerliga med det önskade könet. Hörnstenen i terapin, som Endocrine Society uttrycker det, är att bibehålla könssteroidnivåerna i det normala fysiologiska intervallet för det aktuella könet. Klinisk erfarenhet har gett viss vägledning om hur detta ska uppnås, men uppgifterna är begränsade. Vi granskade vår erfarenhet under de senaste 10 åren av att använda oralt östradiol med och utan antiandrogener (spironolakton och finasterid) och gestagen (medroxyprogesteronacetat).

Vi fann en stor variation i individers respons på olika doser av östradiol. Det fanns en tydlig inte oväntad positiv korrelation mellan ökande doser och serumnivåer av 17-β-estradiol. Medan vissa uppnådde målnivåer av 17-β-estradiol i serum (15,4 %) på dosen 4 mg dagligen, behövde dock 18,3 % gå vidare till 8 mg dagligen (med hälften av dem som fortfarande inte uppnådde målet). Vi fann också en förväntad negativ korrelation mellan serumnivån av 17-β-östradiol och serumtestosteron. Det fanns dock återigen en stor variabilitet, och 28 % av individerna behövde tillägg av medroxyprogesteron för att få ytterligare testosteronundertryckning. Eftersom aromatisering av androgener till östrogener sker i fettvävnad undersökte vi effekten av BMI på 17-β-estradiol. Det fanns ett positivt samband med BMI och 17-β estradiolnivåer, men effekten var liten. BMI hade ingen effekt på östradioldoseringen.

Anledningen till denna variabilitet i responsen är oklar. Samtidig läkemedelsanvändning kan vara en faktor som påverkar metabolismen av könssteroider, men vi tror att detta högst kan ha påverkat endast en liten andel av vårt urval. Följsamhet till behandlingen kan också vara en faktor, men vi anser att den här populationen i allmänhet är mycket välmotiverad, och vi frågar rutinmässigt om man missar doser eller om man tar ytterligare (ej föreskrivna) medel.

Rekommendationerna för hormonell behandling inkluderar antiandrogenbehandling. I USA är cyproteronacetat inte tillgängligt, och GnRH-behandling är mycket dyr och täcks inte av försäkringen. Spironolakton används ofta eftersom det i höga doser blockerar androgenreceptorn. Det har också rapporterats minska testosteronproduktionen och rapporteras också ha en viss agonisteffekt vid östrogenreceptorn.7 Det finns dock mycket få uppgifter som visar spironolaktons testosteronsänkande effekt hos transsexuella kvinnor. Prior et al. rapporterade 1989 att hos 27 transsexuella kvinnor som fick ”högdos” konjugerat östrogen och som bytte till spironolakton (doserat till 200-600 mg dagligen, vilket är mer än de 200 mg/dag som rekommenderas i Endocrine Societys behandlingsriktlinjer) och en cyklisk hormonregim, sjönk de genomsnittliga testosteronnivåerna från 161 till 87 ng/dL.8 I denna behandling ingick medroxyprogesteronacetat, 10 mg dagligen i minst två veckor av fyra (vissa fick kontinuerligt medroxyprogesteron ”för att hjälpa till med testosteronsänkningen”). Detta är den artikel som citeras till stöd för att spironolakton undertrycker testosteron, när den lika väl stöder användningen av medroxyprogesteron. I studier som undersökt spironolaktonanvändning vid behandling av hirsutism har man inte funnit någon förändring av basala testosteronnivåer (även om cyproteronacetat, en progestativ förening, ledde till en minskning).9,10 Vi fann ingen skillnad i testosteronnivåer vid likvärdiga nivåer av östradiol när spironolakton ingick i behandlingen, vilket innebär att spironolaktonet inte har någon ytterligare effekt på testosteronproduktionen. Även om vi inte kan utesluta en selektionsbias anser vi det osannolikt eftersom valet att använda eller inte använda spironolakton på vår klinik inte baseras på östrogen- eller testosteronnivåer.

Det finns få data för att vägleda valet av antiandrogenbehandling. Vi erbjuder finasterid eller spironolakton till patienter främst för att hjälpa till att minska ansikts- och kroppsbehåring. Hos äldre patienter eller patienter med medicinska komorbiditeter tenderar vi att rekommendera finasterid framför spironolakton på grund av potentiella elektrolyteffekter. Det har uttryckts oro över finasterids potential att orsaka depression och sexuell dysfunktion genom sin minskning av 5-dihydrotestosteron. Dessa uppgifter gäller dock ciskönade män som förmodligen inte önskar förlora testosteronets verkan, inte transsexuella kvinnor.11 Omvänt kan spironolakton också ha effekter på depression.12 De önskade resultaten av hormonell behandling är de fysiska manifestationer som förknippas med kvinnlig eskort (bröstutveckling, kvinnlig fettfördelning, minskad ansikts- och kroppsbehåring och mjukgörande av huden). Finasterid presterar lika bra som spironolakton i kliniska prövningar för behandling av hirsutism.10,13 Vi känner till en rapport som tar upp bröstutveckling och användning av antiandrogener. Seal et al. rapporterade att bland transsexuella kvinnor som sökte bröstförstoring (vilket antyder missnöje med resultaten av hormonell behandling) tycktes det inte spela någon roll vilken typ av östrogen som användes.14 Spironolaktonanvändning (men inte finasterid eller cyproteron) var dock vanligare hos dem som sökte bröstförstoring. Vårt något överraskande resultat av lägre östrogennivåer vid rekommenderade behandlingsdoser av östradiol under spironolakton kan vara en faktor. Vi har ingen förklaring till detta resultat. Det har nämnts en möjlig agonistisk effekt av spironolakton på östrogenreceptorn.3,4 Den rapport som citeras för detta fann faktiskt att i avsaknad av östrogen fungerade spironolakton som en agonist, men i närvaro av östrogen uppträdde det som en kompetitiv hämmare.7 Om detta faktiskt är fallet kan det ha en negativ inverkan på bröstutvecklingen.

Finasterid är känt för att öka de cirkulerande testosteronnivåerna hos män med 8-10 %.15 Våra transsexuella kvinnor som fick finasterid uppvisade högre nivåer av testosteron än de som inte fick det. Den ökning som vi såg var mycket högre än 10 %. Detta ökade utan tvekan antalet individer som inte uppnådde målet för testosteronsuppression. Eftersom finasterid blockerar testosteroneffekter i testosteronkänslig vävnad är det osäkert om detta skulle ha en skadlig effekt. Vi kunde inte bedöma om finasteridanvändning hade någon inverkan på hormoninducerade fysiska förändringar.

Vi hade valt en undertryckt testosteronnivå som under 100. Detta är högre än Endocrine Societys rekommendationer och högre än det normala kvinnliga intervallet i vår analys.3 Nivån valdes tidigt baserat på vår erfarenhet av analysens prestanda och beaktande av östrogenets förmåga att höja könshormonbindande globulin och därmed höja de totala testosteronnivåerna. En sådan effekt rapporterades nyligen av Deutsch et al. där de totala testosteronnivåerna hos 10 av 15 transsexuella kvinnor som fick östradiol inte supprimerades till det normala kvinnliga intervallet, men hos 14 av 15 gjorde det fria testosteronet det.16 Valet av östrogennivåer mellan 100 och 200 baserades på Endocrine Societys riktlinjer och det normala manliga intervallet i vår analys.3

Även med ett liberalt mål uppnådde en tredjedel av våra patienter inte den önskade testosteronsuppressionen trots att de uppnådde adekvata serum 17-β-östradiolnivåer. En del av detta inträffade hos patienter som fick finasterid, där vi fann ett högre än förväntat svar med ökade testosteronnivåer. Som nämnts ovan är betydelsen av detta osäker. Det finns begränsade uppgifter men en allmän tanke är att enbart östrogen ofta är otillräckligt för att fullständigt undertrycka serumtestosteronnivåerna.4 Före början av 2000-talet var konjugerade östrogener, inte östradiol, den huvudsakliga formen av administrerat östrogen. I Deutsch et al:s rapport om 16 transsexuella kvinnor som fick östrogenbehandling (14 genom sublingual väg och 2 genom intramuskulär injektion) i 6 månader, undertrycktes total testosteron hos endast 10, även om fritt testosteron undertrycktes hos 15.16 Det bör noteras att en fjärdedel av deras patienter hade basala testosteronnivåer under det normala, och den genomsnittliga 17-β-östradiolnivån var 258 pg/mL (över den nivå som rekommenderas i Endocrine Societys riktlinjer) och 3 uppnådde en nivå i det ”suprafysiologiska” intervallet på mer än 498 pg/mL.16

Sedan den ursprungliga inlämningen av denna artikel har en studie publicerats om testosteronsuppression hos transsexuella kvinnor i en annan amerikansk kohort. Liang et al. granskade testosteron- och 17-β-östradiolnivåerna hos 87 transsexuella kvinnor som behandlades med orala östrogener (67 på oralt östradiol) och spironolakton.17 De rapporterar ingen korrelation mellan östradioldos och östradiolnivå och ingen korrelation mellan östradiolnivå och testosteronnivå. Detta står i motsats till våra resultat, där det fanns en korrelation. Man skulle kunna förvänta sig att det finns en omvänd korrelation mellan östradiolnivåerna och testikelfunktionen, med tanke på vår förståelse av den normala funktionen hos hypotalamus-hypofysen-gonadalaxeln. Denna skillnad kan bero på urvalsstorlek, eftersom vi såg stora variationer i svaret, eller på metodiken (de delade upp patienterna i kvartiler för analysen). I likhet med våra resultat fann de att över en fjärdedel av deras försökspersoner inte kunde uppnå adekvat testosteronsuppression med östrogen (och spironolakton).17 Våra siffror kan ha varit något högre på grund av användningen av finasterid och dess effekter på den uppmätta testosteronnivån (se Resultat, figur 2).

Rapporten av Liang är intressant i ett annat avseende. De gav alla patienter spironolakton och kunde därför inte rapportera om enbart östradiolanvändning. De fann dock inget samband mellan spironolaktondos och testosteronundertryckning.17 Som nämnts ovan är de data som stöder ett direkt undertryckande av testosteronproduktionen genom spironolakton i bästa fall svaga. En avsaknad av en dosintervallande effekt på testosteronnivåerna ger inget ytterligare stöd för detta.

Det kan vara tillrådligt att ompröva spironolaktons roll i den hormonella vården av transsexuella kvinnor. Även om det helt klart har visat fördelar när det gäller hirsutism, pekar vårt konstaterande av avsaknaden av en oberoende effekt på testosteronnivåerna (och inga stödjande data från Liang et al:s studie), vårt ytterligare konstaterande av lägre östrogennivåer vid rekommenderade behandlingsdoser av östradiol, rapporteringen om en högre grad av bröstförstoring hos spironolaktonanvändare jämfört med icke-användare,14 och de sparsamma och motstridiga mekanistiska rapporterna,7,8 allt pekar på behovet av ytterligare studier.

En begränsning i den här studien är testosteronanalysen. Tandem-masspektrometri anses vara den bästa metoden för att bedöma serumtestosteron, men denna analys är dyrare.5 Medicinsk vård för transsexuella personer har först nyligen blivit obligatorisk att täckas av försäkringar i delstaten New York, så vi hade många patienter som hade svårt att ha råd med även den billigare analysen. Ett annat skäl till att inte ändra analysen är att vi känner oss säkra på vår analys prestanda. Det mest problematiska området för testosteronanalyser är att särskilja låga normala nivåer från milda till måttligt låga nivåer (dvs. 200-300 pg/mL).5 Vi granskade prestandan hos vår analys 2013 och reviderade våra referensintervall. Detta assay kan tydligt skilja mycket låga (postorchiektomi) nivåer från undertryckta nivåer och normala nivåer från undertryckta nivåer.

En annan begränsning i studien var att den inte var prospektiv. Även om det terapeutiska tillvägagångssättet har varit standard under de senaste 10 åren finns det gott om utrymme för individualisering av behandlingen. Vi anser att den relativt stora urvalsstorleken övervinner detta problem.

Sammanfattningsvis fann vi att oralt östradiol var effektivt för att uppnå de önskade serumnivåerna av 17-β-östradiol hos 90 % av patienterna, men att det finns en stor individuell variabilitet i den dos som krävs. Testosteronsuppression är ibland svår att uppnå även med östradioldoser som når önskade serumnivåer av 17-β-östradiol. Eftersom GnRH-analoger och cyproteron inte är lätt tillgängliga för oss, har vi lagt till medroxyprogesteron och haft viss framgång med att uppnå ytterligare testosteronsuppression. Vi fann oväntat nog inte att spironolakton hjälpte till med testosteronundertryckning och fann vidare att det verkade försämra förmågan att nå önskade serumnivåer av 17-β-östradiol. Medan finasterid inte påverkade 17-β-östradiolnivåerna var de totala testosteronnivåerna generellt sett högre, även om effekten på fysiska resultat är osäker. Vi rekommenderar att transsexuella kvinnor som får östradiolbehandling får hormonnivåerna övervakade så att behandlingen kan individualiseras.

Acknowledgments

Författarna tackar Dr. Shazia Ahmad, Dr. Marco Fiore Urizar, Dr. Nilem Patel, Dr. Shannon Comley-Sood och Samuel Kim för deras hjälp med att underhålla databasen.

Författarnas redogörelse

Ingen konkurrerande ekonomiska intressen finns.