Introduktion
Hyporeninemisk hypoaldosteronism (HH) är en typ av njurtuberkulärt syrebrist (RTA), även kallad typ-4 RTA. Aldosteronbristen resulterar i misslyckad väte- och kaliumsekretion i samlingsgångarna, störningar i natriumreabsorptionen i distala tubuli och hyperkalemiinducerad försämrad ammoniagenes i proximala tubuli.1 Nettoeffekten är minskad kaliumutsöndring, resulterande hyperkalemi och sur urin på grund av förlusten av den ammoniageneserelaterade buffertkapaciteten i urinen.1 Det kan också förekomma en mild hyperkloremisk metabolisk acidos. Detta skiljer sig från de andra typerna av RTA där det finns en åtföljande allvarlig metabolisk acidos på grund av oförmågan att surgöra urinen.2 Den vanligaste njursjukdomen som ger upphov till HH är diabetisk nefropati, men även andra njursjukdomar kan ge upphov till det.3 Faktum är att de flesta fall av HH är förknippade med lindrig till måttlig njurfunktionsnedsättning, där njurfunktionsnedsättningen i sig själv inte räcker till för att orsaka hyperkaliemi.3 Trots detta är tillståndet fortfarande underdiagnostiserat hos patienter med diabetes mellitus. Vi rapporterar ett fall av en patient med sekundär diabetes mellitus som inte hade någon uppenbar njursjukdom men som utvecklade kronisk hyperkalemi som krävde upprepad behandling och som senare visade sig ha HH. Skriftligt informerat samtycke gavs av patienten till att hans falluppgifter publicerades.
Fallbeskrivning
En 58-årig kaukasisk man presenterade sig för den endokrina kliniken 2008 med en treårig historia av kronisk och intermittent hyperkalemi som krävde återkommande besök på akutmottagningen för att få brådskande behandling med intravenös kalcium-insulin-glukosbehandling.
Han hade en lång historia av kronisk ryggsmärta för vilken han hade använt icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID: indometacin, diklofenak och ibuprofen). År 1999 genomgick han en akut splenektomi på grund av en spontan mjältruptur. Några månader senare, när han var på semester i Egypten 2000, fick han diagnosen akut pankreatit och sekundär diabetes mellitus som krävde akut behandling med subkutant insulin. År 2008 träffades han av neurologen för en tvåårig historia av symtom på smärtsam neuropati och dålig balans. Nervledningsstudier bekräftade diabetisk sensorisk-motorisk neuropati sekundärt till dålig diabeteskontroll. Innan patienten togs emot på den endokrina kliniken hade han fått rådet att minska intaget av kaliumhaltiga livsmedel och att undvika användning av NSAID, eftersom man trodde att dessa kunde bidra till hans fortsatta hyperkalemi. Trots dessa åtgärder kvarstod hyperkalemi och återkommande besök på akutmottagningen. Hans läkemedelslista när han kom till den endokrina kliniken innehöll Humalog®-insulin vid måltiderna, humant insulatardinsulin vid sänggåendet och kalciumresonompulver för att avlägsna överskott av kalium.
Vid undersökning hade han inga onormala kliniska fynd bortsett från perifer sensorisk förlust som påverkade hans fötter. Hans serumkreatinin och kvoten albumin-kreatinin i urinen var normala, och en ultraljudsundersökning visade normala njurar. Njurfunktionsnedsättning och diabetisk nefropati kunde därför uteslutas som orsak till hans hyperkalemi. Han hade också ett normalt kort Synacthen-test (stimulering av adrenokortikotropt hormon), vilket uteslöt binjureinsufficiens. Ytterligare analys av hans serumrenin- och aldosteronnivåer avslöjade låga serumaldosteronnivåer och olämpligt låga serumreninnivåer som överensstämde med diagnosen HH. Han stod inte på någon medicinering som skulle kunna påverka renin-aldosteron-analysen och han hade suttit ner i minst 15 minuter före venipunkturen. Provet togs och fördes till laboratoriet inom 15 minuter efter venpunktionen i enlighet med fastställda standarder för att säkerställa korrekta och exakta resultat. Tabell 1 visar resultaten av de undersökningar som utfördes och som uteslöt binjureinsufficiens och nedsatt njurfunktion men bekräftade HH.
  |
Tabell 1 Resultat av undersökningarna Anteckningar: aPost-ACTH-kortisol är kortisolnivån efter stimuleringstestet med adrenokortikotropt hormon (ACTH) för att utesluta binjurebarksinsufficiens. bAnion gap är beräknat från serum . χACR, kvoten albumin-kreatinin i urin, ett screeningtest för tidig diabetisk nefropati. Förkortning: eGFR, uppskattad glomerulär filtrationshastighet. |
Patienten började sedan med fludrokortison 100 μg dagligen och furosemid 40 mg dagligen för hyperkalemi. Hans kaliumnivåer förblev därefter inom det normala intervallet. Han kunde också sluta ta kalciumresonompulver.
Diskussion
Hyperkalemi definieras som en serumkaliumnivå över 5,0-5,5 mmol/L. Den är vanligtvis asymtomatisk men nivåer över 7 mmol/L kan orsaka neurologiska och hemodynamiska konsekvenser, hjärtarytmier, hjärtstillestånd och andningsförlamning4 . Svår hyperkalemi är en medicinsk nödsituation som kräver en rad behandlingssteg (intravenöst kalcium för att skydda hjärtat, intravenöst glukos och insulin för att öka cellernas upptag av kalium, behandling med beta-adrenerga agonister, diuretika eller gastrointestinala katjonbytesmediciner för att öka utsöndringen via njurarna eller tarmen).5 Pseudohyperkalemi, som ses vid svår venipunktur, hemolys och trombocytos, bör uteslutas genom att upprepa en noggrann venipunktur om möjligt.5
Över 90 % av det orala kaliumintaget utsöndras via njurarnas distala samlingstubuli och detta sker i utbyte mot natrium. Detta natrium-kaliumutbyte är beroende av natriumtillförsel, ett livligt urinflöde och ett adekvat svar på aldosteron.6,7 Lågt plasmanatrium eller lågt njurblodflöde stimulerar omvandlingen av prorenin till aktivt renin i de juxtaglomerulära (JG) cellerna i njurarna. Renin omvandlar angiotensinogen till angiotensin I, som sedan omvandlas till angiotensin II av det angiotensinkonverterande enzymet (ACE) som finns i endotelcellerna i kapillärerna i hela kroppen. Angiotensin II orsakar en sammandragning av arteriolerna, vilket leder till ett ökat arteriellt blodtryck. Angiotensin II stimulerar också utsöndringen av aldosteron från binjuren. Aldosteron stimulerar den renala tubulära reabsorptionen av natrium, samtidigt som det orsakar kaliumutsöndring i urinen. Därför kommer aldosteronresistens eller aldosteronbrist på grund av nedsatt reninproduktion från JG-cellerna, vilket ses vid HH, att leda till nedsatt kaliumutsöndring.6,7
Det är svårt att fastställa prevalensen av HH eftersom patienterna ofta står på flera olika mediciner i närvaro av olika grader av nedsatt njurfunktion, och tillståndet har varierande presentationer. En tidigare fallstudie har visat att en stor andel av patienterna med oförklarlig hyperkalemi har biokemiska egenskaper som tyder på HH som en ofta förbisedd orsak till hyperkalemi och bör alltid misstänkas när oförklarlig hyperkalemi påträffas hos patienter med endast lindrigt-moderat nedsatt njurfunktion.8 Diagnosen HH baseras på att man finner kronisk hyperkalemi hos en patient utan uppenbar orsak (t.ex. njursvikt, användning av kaliumtillskott eller kaliumsparande diuretika) med en låg aldosteronnivå i serum och en låg eller normal reninnivå i serum vid biokemisk testning. Primär binjureinsufficiens bör också uteslutas.9
Det finns olika orsaker till hyperkalemi (glomerulär sjukdom, binjureinsufficiens, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott etc.) samt flera orsaker till nedsatt reninproduktion av vilka diabetes mellitus och NSAID är relevanta i detta fall.10
Diabetes tros orsaka nedsatt reninsekretion genom 1) direkt skada på JC-cellerna, 2) defekter i omvandlingen av prorenin till aktivt renin, 3) autonom dysfunktion med minskad beta-adrenerg stimulering eller 4) en primär ökning av renal saltretention med volymexpansion, vilket undertrycker reninsyntesen.9,10 I en tidigare studie framkom det att ungefär hälften av patienterna med HH hade diabetes mellitus.11 Dessutom förekommer diabetes och hyperkalemi ofta tillsammans på grund av insulinbrist, njursjukdom, HH och användning av läkemedel som angiotensinkonverterande enzymhämmare (ACEI) och angiotensin-2-receptorblockerare (ARB).12 I tidigare studier har man funnit ett samband mellan HH och de mikrovaskulära komplikationerna av diabetes, nämligen autonom neuropati och diabetisk nefropati.13 De flesta fall av diabetesrelaterad nedsatt reninproduktion är dock förknippade med mild-moderat nedsatt njurfunktion.9,10 Det är också viktigt att komma ihåg att förekomsten av hyperkalemi hos patienter med typ 1-diabetes kan bero på samtidig binjurebarksinsufficiens vid autoimmunt polyglandulärt syndrom.14
NSAID:er orsakar förhöjda serumkaliumnivåer genom att minska reninsekretionen och försämra den angiotensin II-inducerade aldosteronfrisättningen. Hyperkalemi är dock vanligtvis mild och förknippad med NSAID-inducerad njurfunktionsnedsättning eller vid samtidig användning av andra läkemedel som höjer plasmakaliumnivån, t.ex. angiotensinhämmare och kaliumsparande diuretika.15,16
Behandlingen av HH innebär vanligtvis användning av fludrokortison (100-200 μg per dag) som är en mineralokortikoid som främjar reabsorptionen av natrium och förlust av kalium i njurtuberkulerna.17 Elektrolyter måste övervakas för att undvika förekomst av hypokaliemisk alkalos när man står på detta läkemedel. Alternativt eller i tillägg kan diuretika användas för att öka den renala kaliumförlusten om tillstånd som hypertoni, hjärtsvikt eller ödem är ett bekymmer.17
Patienten i denna fallrapport hade otillräckligt kontrollerad sekundär diabetes mellitus i flera år innan hyperkalemi uppstod. Han hade också en historia av långvarig användning av NSAID; NSAID hade dock stoppats ett år före diagnosen av HH. Hans njurfunktion var helt normal. Smärtsam diabetisk neuropati var den enda diabeteskomplikation han hade vid den tidpunkten. Han fick inga kaliumtillskott eller kaliumsparande diuretika och han hade inga biokemiska tecken på binjurebarksinsufficiens. I närvaro av hyperkalemi låg hans serumaldosteronnivå och hans serumreninnivå under det normala intervallet. När han började ta orala tabletter med fludrokortison och furosemid återgick hans kaliumnivå snabbt till det normala området. Varje gång han visserligen slutade med fludrokortisonet under några dagar steg hans kaliumnivåer igen, men de återgick snabbt till det normala när han åter började med medicineringen. Detta hände några gånger när han ibland kände sig trött på att ta sina tabletter i allmänhet. Hans serumkaliumnivåer förblev normala medan han tog fludrokortisonet. Vi tror att dålig diabeteskontroll bidrog till minskad reninproduktion antingen genom direkt skada på JG-cellerna eller försämrad beta-adrenerg stimulering som en del av diabetisk neuropati. Det är möjligt att långvarig användning av NSAID kan ha bidragit till detta. Det faktum att det inte fanns några tecken på nedsatt njurfunktion gör detta fall intressant och kan ha bidragit till att diagnosen fördröjdes. Sedan HH-diagnosen har han utvecklat andra diabetesrelaterade komplikationer, t.ex. retinopati, autonom gastropati och mycket mild diabetisk nefropati.
Slutsats
Vi har presenterat ett fall av HH hos en patient med sekundär diabetes mellitus men utan njurfunktionsnedsättning. Vi tror att den HH-inducerade hyperkalemi hos denna patient orsakades av den dåliga diabeteskontrollen och möjligen förvärrades av den långvariga användningen av NSAID. Den försenade diagnosen ger trovärdighet åt uppfattningen att HH är en förbisedd orsak till hyperkalemi även hos patienter som inte har någon annan uppenbar orsak. Vi hoppas att denna fallrapport inte bara kommer att bidra till den befintliga litteraturen utan också, vilket är viktigast, belysa det faktum att HH är en ofta förbisedd orsak till kronisk hyperkalemi och inte bör glömmas bort.
Oppenläggning
Författarna rapporterar inga intressekonflikter i detta arbete.
|
Penny MD, Oleesky DA. Renal tubulär acidos. Ann Clin Biochem. 1999;36(Pt 4):408-422. |
|||
|
Batlle D, Kurtzman NA. Distal renal tubulär acidos: patogenes och klassificering. Am J Kidney Dis. 1982;1(6):328-344. |
|||
|
Batlle D, Haque SK. Genetiska orsaker och mekanismer för distal renal tubulär acidos. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(10):3691-3704. |
|||
|
Lederer E, Alsauskas ZC, Mackelaite L, Nayak V . Hyperkalemi. Medscape . Tillgänglig från: https://emedicine.medscape.com/article/240903-overview. Accessed October 17, 2017. |
|||
|
Ahee P, Crowe AV. Hantering av hyperkalemi på akutmottagningen. J Accid Emerg Med. 2000;17(3):188-191. |
|||
|
Montani JP, Van Vliet BN. Renin-angiotensinsystemets allmänna fysiologi och patofysiologi. In: Unger T, Schölkens BA, red. Angiotensin Vol. I. Heidelberg: Springer-Verlag; 2004:3-29. |
|||
|
Kobori H, Nangaku M, Navar LG, Nishiyama A. The intrarenal renin-angiotensin system: from physiology to the pathology of hypertension and kidney disease. Pharmacol Rev. 2007;59(3):251-287. |
|||
|
Tan SY, Burton M. Hyporeninemisk hypoaldosteronism. En förbisedd orsak till hyperkalemi. Arch Intern Med. 1981;141(1):30-33. |
|||
|
Sousa AGP, Cabral JVS, El-Feghaly WB, Sousa LS, Nunes AB. Hyporeninemisk hypoaldosteronism och diabetes mellitus: patofysiologiska antaganden, kliniska aspekter och konsekvenser för hanteringen. World J Diabetes. 2016;7(5):101-111. |
|||
|
Sondheimer JH . Hyporeninemisk hypoaldosteronism. Medscape . Tillgänglig från: https://emedicine.medscape.com/article/242494-overview. Accessed October 17, 2017. |
|||
|
Phelps KR, Lieberman RL, Oh MS, Carroll HJ. Patofysiologi för syndromet hyporeninemisk hypoaldosteronism. Metabolism. 1980;29(2):186-199. |
|||
|
Shaked Y, Blau A, Shpilberg O, Samra Y. Hyporeninemisk hypoaldosteronism associerad med multipelt myelom: 11 års uppföljning. Clin Nephrol. 1993;40(2):79-82. |
|||
|
Nakamura R, Saruta T, Yamagami K, Saito I, Kondo K, Matsuki S. Renin och den juxtaglomerulära apparaten vid diabetisk nefropati. J Am Geriatr Soc. 1978;26(1):17-21. |
|||
|
Liamis G, Liberopoulos E, Barkas F, Elisaf M. Diabetes mellitus and electrolyte disorders. World J Clin Cases. 2014;2(10):488-496. |
|||
|
Schlondorff D. Renal complications of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Kidney Int. 1993;44(3):643-653. |
|||
|
Campbell WB, Gomez-Sanchez CE, Adams BV, Schmitz JM, Itskovitz HD. Dämpning av angiotensin II- och III-inducerad aldosteronfrisättning med prostaglandinsynteshämmare. J Clin Invest. 1979;64(6):1552-1557. |
|||
|
DeFronzo RA. Hyperkalemi och hyporeninemisk hypoaldosteronism. Kidney Int. 1980;17(1):118-134. |