Immediate Type Hypersensitivity to Heparins: Two Case Reports and a Review of the Literature

Abstract

Omedelbara överkänslighetsreaktioner av typen överkänslighetsreaktioner på grund av hepariner är sällsynta, och den exakta immunologiska patomekanismen har hittills inte identifierats. I våra 2 fallrapporter beskriver vi först en 50-årig kvinna som fick dalteparin (Fragmin®) och utvecklade tecken på en överkänslighetsreaktion av omedelbar typ. Den personliga anamnesen avslöjade en tidigare tillämpning av dalteparin (Fragmin®). Utvärdering med ett hudpricktest visade positiva resultat för dalteparin. Det andra fallet handlar om en 73-årig kvinna med en misstänkt reaktion av omedelbar typ efter administrering av dalteparin (Fragmin®). Ett hudpricktest var negativt men intrakutana tester visade en positiv reaktion på det orsakande agenset. Båda fallen visade korsreaktivitetsreaktioner för lågmolekylärt heparin (LMWH) men inte för ofraktionerat heparin (UFH) eller fondaparinux. Sammanfattningsvis illustrerar våra fallrapporter inklusive en genomgång av publicerade fall av överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ efter applicering av hepariner denna sällsynta komplikation. Oftast kan det orsakande agenset identifieras med ett hudtest, vilket i hög grad tyder på en IgE-medierad reaktion. Terapeutiska alternativ för patienter med sensibilisering mot en LMWH är UFH och fondaparinux. Båda medlen har en liten risk för korsreaktivitet jämfört med hepariner av samma substansklass.

© 2017 S. Karger AG, Basel

Etablerade fakta

– Hepariner är allmänt använda antikoagulantia i klinisk praxis, och de är kända för att framkalla alla typer av överkänslighetsreaktioner; särskilt fördröjda överkänslighetsreaktioner av typen (typ IV) är vanliga.

– Överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ mot heparinföreningar är mycket sällsynta och endast ett fåtal fall har hittills publicerats.

Novel Insights

– Vid överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ kan det orsakande agenset identifieras med ett hudtest, vilket tyder på en IgE-medierad reaktion.

– Terapeutiska alternativ med liten risk för korsreaktivitet vid sensibilisering mot ett lågmolekylärt heparin är ofraktionerat heparin och i synnerhet pentasackariden fondaparinux.

– Hepariner av samma substansklass, såsom lågmolekylära hepariner, bör undvikas som alternativa substanser.

Introduktion

Hepariner är allmänt använda terapeutiska medel för profylax och behandling av tromboemboliska sjukdomar . Kemiskt sett består hepariner av en komplex blandning av polysackaridkedjor och utifrån deras olika längder och molekylvikter kan man skilja mellan ofraktionerat heparin (UFH), lågmolekylärt heparin (LMWH) och ultra-LMWH (ULMWH). Dessa hepariner är de vanligaste i klinisk praxis. Andra antikoagulantia som heparinoider (danaparoid) eller direkta trombinhämmare (lepirudin) används generellt hos patienter med heparininducerad trombopeni (HIT) på grund av deras lilla terapeutiska index .

Hepariner är kända för att framkalla alla typer av överkänslighetsreaktioner, t.ex. typ I-, typ II-, typ III- och typ IV-reaktioner enligt klassificeringen av Gell och Coombs. Överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ (typ I) är dock mycket sällsynta och endast ett fåtal dokumenterade fall har hittills publicerats . En nyligen inträffad epidemi av anafylaktiska reaktioner på hepariner skulle kunna relateras till översulfaterade heparinmolekyler som resulterar i aktivering av kontaktsystemet .

Fallrapport 1

En 50-årig kvinna presenterade sig på akutmottagningen med hög misstanke om djup venös trombos. Några minuter efter att ha fått en subkutan injektion av dalteparin (Fragmin®) utvecklade hon omedelbart pruritiska vällingar på hela kroppen, en svullen tunga och svullna ögonlock, dyspné och slutligen en kortvarig medvetslöshet. Efter administrering av antihistaminer och kortikosteroider återhämtade hon sig snabbt. Hennes personliga historia visade att hon hade antikoagulerats profylaktiskt med dalteparin (Fragmin®) för några månader sedan efter en venstripping. Vid den tidpunkten dokumenterades inga allergiska reaktioner.

Efter denna episod diagnostiserades hon med venös trombos i vena soleus och antikoagulerades med den direkta faktor Xa-hämmaren rivaroxabaran (Xarelto®) utan ytterligare problem, och hon remitterades till allergologiavdelningen för ytterligare tester inom 4 månader.

Med den initiala hypotesen om en överkänslighetsreaktion av omedelbar typ efter applicering av dalteparin (Fragmin®) testades följande antikoagulantia: De följande antikoagulantia har testats: ofraktionerat natriumheparin (Liquemin®), LMWH natriumdalteparin (Fragmin®), kalcium nadroparin (Fraxiparin®) och natrium enoxaparin (Clexane®), samt ULMWH fondaparinux (Arixtra®). Ett hudpricktest var positivt endast för dalteparin, och sekundära symtom som wheals, begynnande angioödem på läpparna och dyspné observerades. Efter oral administrering av levocetirizin (Xyzal®) och återkommande salbutamolinhalationer (Ventolin®) återhämtade hon sig snabbt. Hudpricktester med alla andra hepariner var negativa. Intrakutantester var svagt positiva vid en koncentration på 1:100 och klart positiva vid en utspädning på 1:10 för LMWH som nadroparin och enoxaparin. Med ofraktionerat heparin (UFH) respektive pentasackariden fondaparinux förblev de intrakutana testerna negativa. Ett basofilaktiveringstest (BAT) visade ingen aktivering för dalteparin, enoxaparin och fondaparinux (tabell 1).

Därmed diagnostiserades patienten med en specifik typ I-överkänslighet mot alla testade LMWH och ingen sensibilisering mot UFH eller ULMWH fondaparinux. Ett intravenöst utmaningstest med UFH (kumulativ dos på 7 500 IE Liquemin®) och subkutan provokation med ULMWH fondaparinux (kumulativ dos på 2,5 mg Arixtra®) tolererades utan några symtom.

Fallrapport 2

En 73-årig kvinnlig patient behandlades för 5 år sedan med dalteparin (Fragmin®) på grund av en lungemboli. Efter applicering av dalteparin rapporterade patienten pruritus med lokal svullnad av händerna; en allergologisk utredning utfördes dock inte vid den tidpunkten. På grund av en planerad operation av bihålorna ställdes frågan om ett tolererat antikoagulant.

Med en initial hypotes om en överkänslighetsreaktion av omedelbar typ av grad I (angioödem i händerna) efter applicering av dalteparin (Fragmin®) utfördes ett pricktest på huden med samma reagens som beskrivits i fall 1. Alla testade reagenser var negativa. I intrakutana tester hittades den enda positiva reaktionen vid en utspädning på 1:100 för LMWH nadroparin. Alla andra LMWH, liksom UFH och pentasackariden fondaparinux, var negativa. I BAT visade dalteparin, nadroparin och fondaparinux ingen signifikant aktivering eller degranulering av de basofila granulocyterna (tabell 2).

Med dokumenterad specifik typ I-överkänslighet mot LMWH nadroparin utfördes ett subkutant utmaningstest med den strukturellt minst besläktade ULMWH fondaparinux (kumulativ dos på 2.5 mg Arixtra®) och det tolererades utan någon reaktion.

Diskussion

Hepariner kan framkalla typ I till typ IV-överkänslighetsreaktioner; särskilt fördröjda typöverkänslighetsreaktioner (DTH) (typ IV) är vanliga . Efter en latenstid på 2-10 dagar till 3 veckor kan infiltrerande eksematösa plack utvecklas lokalt vid injektionsställena. Histologiska fynd är lymfo-histiocytär dermal infiltration och spongios i epidermis. Endast sällan har generaliserade makulopapulära exantemier och undantagsvis Lyells syndrom beskrivits. Den farligaste överkänslighetsreaktionen vid systemisk heparinanvändning är heparininducerad trombocytopeni (HIT II), en typ II-antikroppsmedierad överkänslighetsreaktion mot komplex av trombocytfaktor 4 och heparin .

Överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ mot heparinföreningar tycks vara mycket sällsynta, och endast ett fåtal fall har hittills publicerats . Baserat på hudtester verkar den mest sannolika patomekanismen involvera en IgE-medierad reaktion. En fullständig allergologisk utredning har dock inte utförts på alla rapporterade patienter och endast 10 fall har hittills följts upp fullständigt. En allergologisk utredning är avgörande för att man ska kunna hitta det ansvariga agenset och identifiera alternativa ämnen för att behandla patienterna. På grund av den låga prevalensen av överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ mot hepariner är det osäkert vilket diagnostiskt verktyg som är mest tillförlitligt. Allergologisk standardtestning för överkänslighet av omedelbar typ omfattar vanligen in vivo-tester (hudpricktest, intradermaltest och utmaningstest) samt in vitro-tester (sIgE och BAT). Hudtester har hög känslighet för DTH-reaktioner mot hepariner, och särskilt intrakutantest och subkutan återexponering kan betraktas som guldstandarder för identifiering av den misstänkta elicitorn .

I tabell 3 listas alla publicerade fall av omedelbar typ av överkänslighetsreaktioner mot hepariner med en fullständig allergologisk utredning . I likhet med våra två fall var det heparin som orsakade den omedelbara typen av överkänslighetsreaktion hos de flesta patienterna en LMWH. I 83,3 % av fallen kunde den substans som orsakade den omedelbara typen av överkänslighetsreaktion påvisas genom hudtester (hudpricktest/intrakutant hudtest), och i övriga fall har åtminstone några positiva hudtestresultat för samma substansklass hittats. Därför tycks hudtest, liksom vid DTH-reaktioner, ha en hög känslighet för upptäckt av det orsakande läkemedlet vid överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ.

Den diagnostiska betydelsen av BAT är fortfarande oklar. Cabarello et al. postulerade att BAT är ett användbart, säkert och tillförlitligt test för in vitro-diagnostik av heparinallergi, vilket gör det möjligt att undvika riskabla utmaningstester. BAT verkar dock ha falskt positiva och falskt negativa reaktioner och därför är dess diagnostiska betydelse och tillförlitlighet fortfarande kontroversiell. I våra två fall var BAT negativt för de misstänkta elicitorerna.

Korsreaktioner mellan heparinpreparat i DTH är ett känt problem och detektion av en alternativ substans är ofta besvärlig . Det saknas bevis för korsreaktioner vid överkänslighet av omedelbar typ. Alla hittills publicerade fall, inklusive våra två rapporterade fall (tabell 3), har visat korsreaktivitet mot minst en andra LMWH. Därför anses alternativa LMWH inte vara säkra för patienter med känd sensibilisering mot LWMH. Korsreaktioner med UFH har rapporterats i 45,5 % av fallen. Kavut och Koca visade dock att desensibilisering med UFH visade sig vara ett säkert alternativ vid överkänslighet av omedelbar typ mot LMWH.

Interessant nog visade faktor Xa-hämmaren fondaparinux endast en låg incidens av korsreaktivitet (25 %) och kan vara ett bra alternativ för patienter med sensibilisering mot LMWH. I 5 av 8 testade fall bevisades kompatibiliteten hos fondaparinux som ett alternativt antikoagulantia med ett subkutant utmaningstest. I 1 fall var alla hudtester negativa och ett provokationstest utfördes inte . I de andra två fallen där fondaparinux inte ansågs vara ett säkert alternativt antikoagulantium var det fråga om ett positivt hudpricktest och en inte i övrigt specificerad korsreaktion mot fondaparinux . Ingen klinisk överkänslighetsreaktion av omedelbar typ mot fondaparinux har dock publicerats hittills, och den allergiska potentialen för utveckling av en DTH-reaktion är känd för att vara betydligt lägre jämfört med andra hepariner (0,4 vs. 7,5 %). Dessutom är fondaparinuxinducerad trombocytopeni (HIT) en sällsynthet . Detta kan bero på den fullständiga syntetiska strukturen av pentasackaridsekvensen av heparin med en molekylvikt på endast 1 728 kDa .

I fråga om DTH-reaktioner visade Weberschock et al. i en nyligen genomförd översikt att hos patienter med en känd sensibilisering mot hepariner var risken för en korsreaktion mot andra hepariner mycket hög (92,9 %). Dessutom rapporterade de en sannolikhet på 67,1 % för utveckling av en korsreaktivitetsreaktion mot UFH. Den lägsta frekvensen av korsreaktioner observerades för pentosanpolysulfat (36,4 %) och fondaparinux (10,4 %). Fondaparinux rekommenderas därför som det för närvarande bästa alternativet även vid DTH-reaktioner mot antingen UFH eller LMWH. Dessa slutsatser är jämförbara med våra resultat och visar att risken för en korsreaktion mot en annan specifik heparinmolekyl verkar vara likartad, oberoende av om det rör sig om en DTH-reaktion eller en överkänslighetsreaktion av omedelbar typ, även om patomekanismerna är olika. De exakta antigena delarna och de mekanismer som är inblandade har dock ännu inte identifierats.

Nya antikoagulantia i oral form, såsom den direkta trombinhämmaren dabigatran (Pradaxa®) eller de direkta faktor Xa-hämmarna rivaroxaban (Xarelto®) och apixaban (Eliquis®), har under de senaste åren godkänts för flera indikationer. På grund av deras strukturella skillnader kan de vara ytterligare alternativ för patienter med heparinallergi .

Slutsatser

Överkänslighetsreaktioner av omedelbar typ mot hepariner är mycket sällsynta och endast ett fåtal fall har hittills publicerats. Av alla fall har endast en tredjedel av patienterna genomgått ytterligare allergologisk undersökning. Enligt de publicerade uppgifterna och våra 2 fall kan det orsakande agenset i de flesta fall identifieras med ett hudtest, och dessa resultat tyder på en IgE-medierad reaktion.

Terapeutiska alternativ vid sensibilisering mot en LMWH är UFH, med en genomsnittlig risk, och den strukturellt minst besläktade pentasackariden fondaparinux, som har den lägsta risken för korsreaktivitet. Hepariner av samma substansklass som LMWH bör undvikas som alternativa substanser. Alla alternativ bör dock alltid identifieras genom ett utmaningstest.

Oppenbarhetsförklaring

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Bircher AJ, Harr T, Hohenstein L, Tsakiris DA: Överkänslighetsreaktioner mot antikoagulantia: diagnos och behandlingsmöjligheter. Allergy 2006;61:1432-1440.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kishimoto TK, Viswanathan K, Ganguly T, Elankumaran S, Smith S, Pelzer K, Lansing JC, Sriranganathan N, Zhao G, Galcheva-Gargova Z, et al: Kontaminerat heparin i samband med negativa kliniska händelser och aktivering av kontaktsystemet. N Engl J Med 2008;358:2457-2467.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Schindewolf M, Lindhoff-Last E, Ludwig RJ, Boehncke WH: Heparin-inducerade hudförändringar. Lancet 2012;380:1867-1879.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bottio T, Pittarello G, Bonato R, Fagiolo U, Gerosa G: Livshotande anafylaktisk chock orsakad av intravenös infusion av heparin från svin under mitralisklaffreparation. J Thorac Cardiovasc Surg 2003;126:1194-1195.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Tiu A, Pang JM, Martin R, Officer N: Allergic reactions to enoxaparin and heparin: a case report and review of the literature. N Z Med J 2004;117:U1126.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Basic-Jukic N, Kes P: Severe anaphylactic reaction in a haemodialysis patient after administration of reviparin. Nephrol Dial Transplant 2004;19:1021-1022.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Parissis H: Lepirudin as an alternative to ”heparin allergy” during cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Surg 2011;6:44.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Berkun Y, Haviv YS, Schwartz LB, Shalit M: Heparin-induced recurrent anaphylaxis. Clin Exp Allergy 2004;34:1916-1918.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Ueda A, Nagase S, Morito N, Yotsumoto M, Ohba S, Hasegawa Y, Narita M, Koyama A: Anafylaktoid reaktion inducerad av lågmolekylärt heparin hos en hemodialyspatient. Nephron 2001;87:93-94.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Caballero MR, Fernandez-Benitez M: Allergy to heparin: a new in vitro diagnostic technique. Allergol Immunopathol (Madr) 2003;31:324-328.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Bekkenk MW, van Zuuren EJ: Immediate type hypersensitivity after injection of nadroparin (Fraxiparin). Thromb Haemost 2005;94:673-674.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Harr T, Scherer K, Tsakiris DA, Bircher AJ: Immediate type hypersensitivity to low molecular weight heparins and tolerance of unfractioned heparin and fondaparinux. Allergy 2006;61:787-788.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Kavut AB, Koca E: Framgångsrik desensibilisering med ofraktionerat heparin hos en patient med heparinallergi och tolerans mot fondaparinux. Asian Pac J Allergy Immunol 2012;30:162-166.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Anders D, Trautmann A: Allergisk anafylaxi på grund av subkutant injicerat heparin. Allergy Asthma Clin Immunol 2013;9:1.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gelardi M, Ciprandi G, Buttafava S, Quaranta N, Squeo V, Incorvaia C, Frati F: Nasal inflammation i Parietaria-allergiska patienter är associerad med pollenexponering. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24:352-353.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Balthazar S, Watremez C, Vigneault L, Eeckhoudt S, Pirson F, Hermans C: Management of anticoagulation during cardiopulmonary bypass in a patient with allergy to heparin and heparin-like compounds: a case-report. Blood Coagul Fibrinolysis 2014;25:900-903.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Pfohler C, Muller CS, Pindur G, Eichler H, Schafers HJ, Grundmann U, Tilgen W: Heparinallergi av fördröjd typ: diagnostiska förfaranden och behandlingsalternativ – en fallserie omfattande 15 patienter. World Allergy Organ J 2008;1:194-199.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gonzalez P, de la Sen ML, Venegas I, Ramon A, Soriano V, Cueva B, Fernandez J: Immediate hypersensitivity to heparins: a cross-reactivity study. J Investig Allergol Clin Immunol 2014;24:367-368.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)

Weberschock T, Meister AC, Bohrt K, Schmitt J, Boehncke WH, Ludwig RJ: Risken för korsreaktioner efter en kutan reaktion av fördröjd typ av överkänslighetsreaktion mot heparinpreparat är oberoende av deras molekylvikt: en systematisk översyn. Contact Dermatitis 2011;65:187-194.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Maetzke J, Hinrichs R, Staib G, Scharffetter-Kochanek K: Fondaparinux som ett nytt terapeutiskt alternativ hos en patient med heparinallergi. Allergy 2004;59:237-238.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Petitou M, Herault JP, Bernat A, Driguez PA, Duchaussoy P, Lormeau JC, Herbert JM: Syntes av trombininhiberande heparinimetika utan biverkningar. Nature 1999;398:417-422.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A: Tolerance to intravenous heparin in patients with delayed-type hypersensitivity to heparins: a prospective study. Br J Haematol 2005;128:389-392.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Jappe U: Allergy to heparins and anticoagulants with a similar pharmacological profile: an update. Blood Coagul Fibrinolysis 2006;17:605-613.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Scherer Hofmeier K, Bircher AJ: Överkänslighetsreaktioner på moderna trombocythämmande och antikoagulantia. Allergo J Int 2015;24:58-66.

Externa resurser

• Pubmed/Medline (NLM)
• Crossref (DOI)

Författarkontakter

Artikel/Publikationsuppgifter