Den IDEAL-studien är en rikstäckande prospektiv, multicenter, öppen, randomiserad kontrollerad studie där IBD-patienter som ska genomgå en fullständig proktomi och IPAA kommer att randomiseras mellan att ha en avledande ileostomi (ileostomi-strategin) och att inte ha någon avledande ileostomi (ingen ileostomi-strategi). Studien kan inte vara blindad eftersom förekomsten av en stomi inte kan simuleras och är uppenbar för både patienter och behandlare. Studien kommer att pågå i 48 månader och rekryteringen kommer att pågå i 33 månader. Studiens utformning sammanfattas i fig. 1.
Flödesschema för IDEAL-studien
*Defunctioning ileostomy, CR: continuity restoration
Randomiseringslistan kommer att upprättas före studiens genomförande med ett tilldelningsförhållande 1:1. Den kommer att utarbetas under ansvar av Clinical Research Platform, Assistance Publique – Hôpitaux de Marseille (APHM). En datorgenererad randomiserad lista kommer att upprättas med hjälp av en permuted block design. Två stratifieringsindikatorer kommer att behållas: centrum och kroppsmasseindex (< eller ≥ 25 kg/m2).
Denna studie stöds av ett bidrag från det franska hälsoministeriet (PHRC-18_0764).
Endpunkter
Den primära endpunkten är den 6-månaders globala postoperativa morbiditeten, dvs, antalet patienter som utvecklar minst en komplikation vid uppföljningen efter 6 månader, vilket omfattar både kirurgiska och medicinska komplikationer, samt morbiditet vid stängning av ileostomi. Tidpunkten efter 6 månader definieras från den avslutade proktomin och är därför densamma i båda grupperna. Vi valde en slutpunkt efter 6 månader eftersom hälften av patienterna kommer att genomgå ileostomiförslutning 6 till 12 veckor efter IPAA. Därför skulle en slutpunkt efter en månad eller tre månader vara för kort för att korrekt bedöma morbiditeten vid fullständig proktektomi +/- stängning av ileostomi. Dessutom inträffade en betydande del av den morbiditet som var relaterad till en defunktionerande ileostomi på lång sikt (dvs. efter 30 dagar) i tidigare publicerade studier .
De sekundära effektmåtten är följande: 6-månaders större morbiditet baserad på Clavien-Dindo-klassificeringen, dvs. antal patienter som utvecklar minst en större komplikation vid 6-månadersuppföljningen; 6-månaders oplanerad reoperationsfrekvens, dvs. alla oplanerade bukkirurgiska ingrepp, vare sig de är brådskande eller elektiva, förutom ileostomiförslutning; 6-månaders anastomosläckagefrekvens bedömd med hjälp av en datortomografi med en jodinjektion, dvs, bäckenabscess, extradigestiv luft i bäckenet, fri vätska i bäckenet eller infiltration i bäckenet; 6-månaders mortalitet (med eller utan samband med sjukdomen); ursprunglig och kumulativ 6-månaders sjukhusvistelse; 6-månaders oplanerad återinläggning, dvs. annan än för ileostomiförslutning; global livskvalitet och livskvalitet i matsmältningssystemet (QoL), bedömd med hjälp av Cleveland Global Quality of Life (CGQL) score och EuroQol Five-levels (EQ-5D-5 L) (dvs, nyttovärden för hälsotillstånd) vid baslinjen och 3 och 12 månader efter återställande av kontinuitet (dvs. antingen IPAA eller ileostomiförslutning); funktionella resultat bedömda med Cleveland Pouch Functional score (PFS) 3 och 12 månader efter återställande av kontinuitet; 12-månaders resultat för pouch: pouch failure (dvs, med definitiv ileostomi), anastomotisk striktur, pouch på plats och upprepad IPAA 12 månader efter återställande av kontinuitet; 12 månaders global morbiditet (dvs. antalet patienter som utvecklar minst en komplikation 12 månader efter återställande av kontinuitet); och 12 månaders kostnads-nyttoanalys, utförd 12 månader efter återställande av kontinuitet (se ”Ekonomisk bedömning” nedan). Även om många redo-IPAA utförs efter ett år är det en sekundär endpoint och det ansågs inte tillräckligt relevant i denna studie för att förlänga uppföljningen.
Deltagande centra
Rekryteringen kommer att ske på 15 franska offentliga akademiska universitetssjukhus. Alla deltagande platser kommer att underteckna ett avtal med Direction of Research and Clinical Innovation of APHM för etiskt godkännande innan man börjar inkludera patienter. Alla dessa centra är tertiära expertenheter inom IBD, eftersom det har visats att IPAA bör utföras på centra med medelhög till hög volym, det vill säga de som utför minst 3 IPAA-förfaranden per år .
Studiepopulation
Kriterierna för inkludering och icke-inkludering sammanfattas i tabell 1. Kompletteringsproktomi kan vara indicerad efter vilken primär subtotal kolektomi som helst, oavsett både indikationen för subtotal kolektomi och tiden från det tidigare ingreppet. UC och IBDU definieras enligt ECCO:s tredje konsensusriktlinjer . Uteslutningskriterierna är följande: önskar avbryta sitt deltagande under studien, och inga fördelar av IPAA (t.ex. definitiv terminal ileostomi). En tidig stomavslutning på grund av hög produktion med elektrolytobalans är inte ett uteslutningskriterium.
Utvalskriterierna är knappt restriktiva men måste följas för att respektera de aktuella riktlinjerna. Patienter som kräver en fullständig proktomi efter primär subtotal kolektomi utgör cirka 40 % av alla IBD-patienter i kolonin som behöver IPAA. Det är därför en vanlig situation och om man begränsar inklusionskriterierna till att endast omfatta fullständig proktomi i stället för att inkludera all IPAA får man en mer homogen population. Dessutom är IPAA i ett steg nu begränsat till mycket utvalda fall av IBD, vilket förklaras ovan i motiveringen. Inkluderandet av patienter som uppvisar FAP bedömdes inte vara relevant, eftersom de sällan genomgår fullständig proktektomi och inte har rektal inflammation. Utvalda patienter med Crohns sjukdom i tjocktarmen kan genomgå IPAA . De är dock inte de bästa kandidaterna för fullständig proktomi och IPAA utan ileostomi, eftersom de utsätts för en högre risk för att pouchfel än UC-patienter . Därför kommer Crohns sjukdomspatienter inte att ingå i studien.
Etik
Den forskning som utförs kommer att vara i enlighet med Helsingforsdeklarationen. Denna studie lämnades in till den nationella läkemedelsmyndigheten (ANSM) och till etikkommittén ”CPP Sud-Est 3” den 30 april 2019; den godkändes efter mindre korrigeringar. Före randomisering kommer skriftligt informerat samtycke att inhämtas från alla patienter.
Studieöversikt
Randomisering
Prövningsledaren kommer att verifiera patientens lämplighet med avseende på inklusions- och icke-inklusionskriterierna. Efter att ha lämnat muntlig information om studien kommer skriftligt samtycke att inhämtas (dagen för inklusion). Båda strategierna kommer att förklaras för patienterna före inskrivning i studien, tillsammans med deras för- och nackdelar. För utvärderingen före registrering kommer de inkluderade patienterna att genomgå en standardiserad preoperativ undersökning enligt det lokala protokollet. Randomiseringen kommer att utföras av en dator åtminstone dagen före operationen, och resultaten av randomiseringen kommer att ges till patienten åtminstone dagen före operationen. Alla förklaringar som rör strategins innehåll kommer återigen att förklaras för patienten.
Intervention
En anestesikonsultation planeras före operationen enligt varje avdelnings vanor. Deltagandet i studien kommer inte att förändra de anestetiska förfarandena. De tekniska modaliteterna för IPAA är inte begränsade, men det är obligatoriskt att dessa modaliteter är identiska i båda grupperna för varje centrum när det gäller typ av tillvägagångssätt (laparoskopisk, single-port, robot), typ av anastomos (handsydd eller häftad), bäckendränage och pouch-dränage. Öppen kirurgi kan vara det kirurgiska tillvägagångssättet som väljs för vissa patienter, förutsatt att ett mini-invasivt tillvägagångssätt inte kan utföras på grund av den kirurgiska anamnesen eller medicinska kontraindikationer, enligt bedömning av den ansvarige kirurgen. En J-pouch kommer att vara obligatorisk eftersom det är referenspouch.
Den defunktionella ileostomin är en täckande slinga ileostomi, som kan anläggas antingen i höger eller vänster iliacus fossa. Användningen av en stomistav är inte obligatorisk och överlåts till kirurgens bedömning. Ileostomiförslutning kommer att utföras 6-12 veckor efter IPAA enligt lokalt protokoll eller senare i händelse av bäckensepsis. Under stomavslutningen begränsas inte typen av ileo-ileal anastomos (vare sig end-to-end eller side-to-side, handsydd eller häftad). En CT-enemaundersökning kan utföras före stängning av ileostomin för att bedöma frånvaron av anastomosläckage, i enlighet med det lokala protokollet.
De patienter som randomiserats i försöksgruppen kommer att behandlas med fullständig proktomi och skapandet av en IPAA utan en defunktionerande ileostomi, vilket motsvarar en modifierad tvåstegs IPAA. Eftersom defunctioning ileostomy utelämnas i denna grupp kan ett anastomotiskt läckagetest utföras när den ansvarige kirurgen anser det nödvändigt. Det anastomotiska läckagetestet kommer dock inte att vara obligatoriskt.
Ingen samtidig vård och interventioner är förbjudna under studien.
Statistisk analys
En beräkning av stickprovsstorlek kommer att utföras på den hypotes som formulerats på den primära endpointen, dvs. den totala morbiditeten, som bedöms 6 månader efter randomiseringen. Baserat på tidigare rapporter är den totala morbiditeten efter 6 månader 30 % om ingen ileostomi skapas (dvs. experimentell grupp) jämfört med 55 % i annat fall (kontrollgrupp) . Med alfa-risken och effekten fastställd till 0,05 respektive 0,80 måste 88 patienter inkluderas i varje grupp, eller 176 totalt . Med tanke på ett bortfall på 10 % fastställs målet till 194 patienter.
Den fullständiga analyspopulationen (inklusive alla försökspersoner som kommer att randomiseras och som åtminstone kommer att utvärderas vid baslinjen) kommer att användas i den primära analysen, och per-protokoll-populationen (inklusive alla försökspersoner som kommer att randomiseras och som inte kommer att ha några större protokollavvikelser) kommer att användas i den sekundära analysen för att bedöma resultatens robusthet. De demografiska och grundläggande egenskaperna kommer att sammanfattas för de två grupperna (”kontrollgrupp” och ”experimentgrupp”). Poängen för frågeformulären om livskvalitet kommer att beräknas med hjälp av den algoritm som tillhandahålls av författarna till verktygen. Inga jämförelser kommer att tillhandahållas i enlighet med CONSORT-riktlinjerna.
Den primära slutpunkten kommer att jämföras mellan de 2 grupperna (χ2-test eller Fishers exakta test) för den primära analysen. Logistisk regression kommer att utföras för att justera för potentiella förväxlingsfaktorer; variabler som är relevanta för modellerna kommer att väljas ut baserat på deras kliniska intresse och/eller ett tröskelvärde p-värde ≤0,1 vid univariat analys. De slutliga modellerna kommer att uttrycka oddskvoterna och deras 95-procentiga konfidensintervall. Den ojusterade analysen kommer att vara den primära analysen och den justerade analysen kommer att vara en kompletterande analys. För de sekundära effektmåtten kommer kvantitativa data att jämföras med hjälp av Students t-test eller Mann-Whitney U-test i enlighet med variabelfördelningen, medan kvalitativa data kommer att jämföras med hjälp av χ2test eller Fishers exakta test, beroende på vad som är lämpligt.
För analysen av den totala överlevnaden kommer det sista datumet för känd kontakt att användas för försökspersoner som inte har avlidit (försökspersonerna kommer att betraktas som censurerade). Den totala överlevnaden kommer att uppskattas enligt Kaplan-Meier-metoden. Jämförelser mellan de två grupperna kommer att utföras med logrank-testet för Kaplan-Meier-skattningarna. Cox-modeller kommer att skapas.
Ekonomisk bedömning
Som rekommenderat av den franska myndigheten för hög hälsa (HAS) kommer den kliniska slutpunkt som används för kostnads-nyttoanalysen att vara QALYs (https://www.has-sante.fr/portail/jcms/r_1499251/en/choices-in-methods-for-economic-evaluation). Preferensbaserade nyttopoäng kommer att beräknas med hjälp av frågeformuläret EQ-5D-5 L. Slutresultatet av den ekonomiska analysen är det inkrementella kostnads-nyttoförhållandet (ICUR), som uttrycker de extra kostnaderna per extra QALY. Perspektivet kommer att vara samhällets (HAS-rekommendation). En andra analys kommer att genomföras ur vårdgivarens perspektiv (dvs. sjukhus). Denna analys kommer att ta hänsyn till skillnaden mellan kostnaderna och de avgifter som betalas för varje kostnadskategori. Den huvudsakliga ekonomiska analysen kommer att genomföras under IDEAL-försökets tidshorisont, dvs. 12 månaders tidshorisont för att fånga upp både de omedelbara och relevanta konsekvenserna av både strategierna ”ingen ileostomi” och ”ileostomi”, vilket är en period under vilken alla effektivitets- och kostnadsdata kommer att samlas in exakt. För att fånga de långsiktiga konsekvenserna av den jämförda interventionen kommer vi att förlänga tidshorisonten för kostnads-nyttoanalysen över patienternas livstid. Resultaten av modelleringen kommer att bidra till beslutsprocessen genom att jämföra våra resultat med andra ekonomiska analyser som gjorts inom området inflammatoriska tarmsjukdomar och undersöka långsiktig överlevnad och kostnader.
Datainsamling och övervakning
Ett elektroniskt fallrapporteringsformulär (eCRF) kommer att samla in patienternas utgångsdata (sociodemografiska uppgifter, t.ex. nuvarande ålder, ålder vid UC-diagnosen, kön, kroppsmasseindex, viktökning sedan subtotal kolektomi, ASA-poäng och rökning, medicinsk historia, t.ex. omfattningen av UC, associerad primär skleroserande kolangit och associerade komorbiditeter; kirurgisk historia, t.ex. indikationer för primär STC, fördröjning mellan STC och IPAA, postoperativt förlopp efter subtotal kolektomi och historia av andra kirurgiska ingrepp; nuvarande och tidigare behandlingar, t.ex. anti-TNF, immunosuppressiv behandling och kortikosteroidbehandling; bedömning av livskvaliteten vid utgångstidpunkten med hjälp av CGQL och EQ-5D-5 L) samt perioperativa, kort- och långtidsdata i enlighet med de ovan nämnda slutpunkterna. Varje patient kommer att delta i studien i 15 månader (eftersom det finns 12 månaders datainsamlingspunkter från återställande av kontinuitet, som utförs upp till 3 månader efter IPAA vid defunktionell ileostomi). Kliniska granskningar kommer att utföras en och 6 månader efter IPAA och 3 och 12 månader efter återställande av kontinuitet (dvs. antingen IPAA eller stoma stängning).
Övervakning kommer att utföras för att säkerställa att uppgifterna är korrekta/kompletta, att försökspersonernas säkerhet och rättigheter skyddas och att studien genomförs i enlighet med tillämpliga lagstadgade krav. Inga avidentifierade data på individuell nivå för deltagare i den kliniska prövningen (IPD) kommer att delas. Denna övervakning (inklusive datahantering och försäkring av datakvalitet) kommer att säkerställas av sponsorn. Följande övervakning kommer att genomföras: informerat samtycke, avvikelser från protokollet, datainsamling samt deltagarnas säkerhet och rättigheter. Alla eCRF:er kommer att skickas till samordningscentret APHM (LBB). Inmatning av data kommer att ske med hjälp av REDCap. Kvalitetssäkring kommer att utföras från den slutliga databasen (dataansvarig). Databasen kommer att vidarebefordras till det statistiska teamet (Aix-Marseille Univ, APHM, Clinic Research Platform). Studieinformationen för detta protokoll har lagts ut på clinicaltrials.gov. Statusen för denna prövning är avvaktande: den första inklusionen beräknas till den 1 september 2019.
Patientsäkerhet
En säkerhetsanalys kommer att utföras av en oberoende övervakningskommitté baserat på anastomosläckagefrekvensen i försöksgruppen (dvs, ”Det valda tröskelvärdet kommer att vara 15 %, eftersom det motsvarar en 30 % högre anastomosläckagefrekvens jämfört med de tillgängliga frekvenserna i litteraturen för fall av fullständig proktomi med ileostomi (8 till 16 %). Hanteringen av ändringar av protokollet och biverkningar kommer att följa förfarandena för sponsorns regulatoriska avdelning.
Regler för spridning och publicering
Resultaten av studien kommer att presenteras vid internationella, nationella och institutionella möten och publiceras i en internationell medicinsk tidskrift under överinseende av undersökaren.