Stegbeskrivning:
Jaks och Stats är kritiska komponenter i många cytokinreceptorsystem som reglerar tillväxt, överlevnad, differentiering och patogenresistens. Ett exempel på dessa vägar visas för IL-6 (eller gp130)-receptorfamiljen, som koregulerar B-cellsdifferentiering, plasmacytogenes och akutfasreaktionen. Cytokinbindning inducerar receptorns dimerisering, vilket aktiverar de associerade Jaks, som fosforylerar sig själva och receptorn. De fosforylerade platserna på receptorn och Jaks fungerar som dockningsställen för SH2-innehållande Stats, såsom Stat3, och för SH2-innehållande proteiner och adaptorer som kopplar receptorn till MAP-kinas, PI3K/Akt och andra cellulära vägar.
Fosforylerade Stats dimeriseras och translokeras till kärnan för att reglera transkriptionen av målgenen. Medlemmar av SOCS-familjen (suppressor of cytokine signaling) dämpar receptorsignalering via homolog eller heterolog återkopplingsreglering. Jaks eller Stats kan också delta i signalering genom andra receptorklasser, enligt vad som anges i Jak/Stat Utilization Table. Forskare har funnit att Stat3 och Stat5 är konstitutivt aktiverade av andra tyrosinkinaser än Jaks i flera solida tumörer
Jak/Stat-vägen medierar effekterna av cytokiner, som erytropoietin, trombopoietin och G-CSF, som är proteinläkemedel för behandling av anemi, trombocytopeni respektive neutropeni. Vägarna förmedlar också signalering av interferoner, som används som antivirala och antiproliferativa medel. Forskare har funnit att dysreglerad cytokinsignalering bidrar till cancer. Felaktig IL-6-signalering bidrar till patogenesen för autoimmuna sjukdomar, inflammation och cancer, t.ex. prostatacancer och multipelt myelom. Jak-hämmare testas för närvarande i modeller av multipelt myelom. Stat3 kan fungera som en onkogen och är konstitutivt aktiv i många tumörer. Övergång mellan cytokinsignalering och medlemmar av EGFR-familjen ses i vissa cancerceller. Forskning har visat att i glioblastomceller som överuttrycker EGFR induceras resistens mot EGFR-kinashämmare genom att Jak2 binder till EGFR via FERM-domänen hos den förstnämnda .
Aktiverande Jak-mutationer är viktiga molekylära händelser i mänskliga hematologiska maligniteter. Forskare har hittat en unik somatisk mutation i Jak2 pseudokinasdomänen (V617F) som ofta förekommer i polycytemia vera, essentiell trombocytemi och idiopatisk myelofibros. Denna mutation resulterar i patologisk aktivering av Jak2, som är associerad med receptorer för erytropoietin, trombopoietin och G-CSF, som kontrollerar erytroida, megakaryocytära och granulocytära proliferation och differentiering. Forskare har också visat att somatiska förvärvade mutationer med förstärkt funktion av Jak1 förekommer vid akut lymfoblastisk leukemi i vuxna T-celler. Somatiska aktiverande mutationer i Jak1, Jak2 och Jak3 har också identifierats i pediatrisk akut lymfatisk leukemi (ALL). Dessutom har Jak2-mutationer upptäckts runt pseudokinasdomänen R683 (R683G eller DIREED) i Downs syndroms barndoms B-ALL och pediatrisk B-ALL
.