2005 började Slice träna kampsport på Freestyle Fighting Academy under Marcos Avellan och David Avellan. Till en början tränade Slice uteslutande gatuboxning och fokuserade på tekniker med nakna knogar, smutsig boxning från clinch och armbågar – men sedan började han utveckla ett intresse för MMA. Slice skrev på för att göra sin MMA-debut mot den tidigare WBO-mästaren i tungvikt och OS-guldmedaljören i boxning Ray Mercer på Cage Fury Fighting Championships 5, i Atlantic City den 23 juni 2007. En månad före matchen bytte Slice läger och tränades av den pensionerade MMA-fightern Bas Rutten och boxningsinstruktören Randy Khatami på Ruttens skola EliteMMA i Thousand Oaks, Kalifornien.
Slice gjorde sin MMA-debut mot Mercer på Cage Fury Fighting Championships 5, i Atlantic City den 23 juni 2007. Matchen var schemalagd som en uppvisning i tre ronder med användning av alla professionella regler för MMA-kamp. Slice besegrade Mercer med en giljotin choke efter 1:12 i den första ronden. CFFC V sålde 20 000 ppv-köp I en intervju efter matchen uppgav Slice att han skulle vilja slåss mot David ”Tank” Abbott. Abbott, som var åskådare, reste sig från sin plats och accepterade uppropet. En av CFFC:s matchmakare bad Slice om hans försäkran så att en match den 12 oktober på Cage Fury Fighting Championships 6 mellan Slice och ”Tank” Abbott kunde organiseras. Detta evenemang ställdes senare in på grund av en tvist om marknadsföring. Den 11 oktober 2007 meddelade ProElite att de hade skrivit kontrakt med Slice och att han skulle göra sin debut på EliteXC den 10 november 2007. Han skulle ursprungligen göra sin professionella MMA-debut mot Mike Bourke, en reformerad gatufighter, men en axelskada från Bourke ledde till att han fick möta Bo Cantrell. Slice besegrade Cantrell 19 sekunder in i den första ronden genom submission på grund av slag.
Elite XCEdit
Den 16 februari 2008 mötte Slice Tank Abbott i huvudmatchen på EliteXC: Street Certified. Han vann genom KO 43 sekunder in i den första ronden på grund av slag. Vid matchen tillkännagavs att hans vikt var den lägsta någonsin, 106 kg (234 lb), vilket är långt ifrån hans dagar som gatukämpe med 130 kg (280 lb).
Den 31 maj 2008 slogs Slice i huvudevenemanget i det första evenemanget för blandad kampsport som någonsin visades på bästa sändningstid på TV, EliteXC: Primetime. Även om en av domarna hade varje fighter som vinnare i en av de två första ronderna, vann Slice motståndare James Thompson båda på totalpoäng genom att upprepade gånger ta ner Slice och grounding and pounding. I de första sekunderna av den tredje ronden kastade dock Slice en hösmaskin mot Thompsons vänstra öra, vilket gjorde att Thompsons blomkål gick sönder. Detta följdes snart av tre obesvarade slag mot en stående Thompson, vilket ledde till ett domarstopp och den kontroversiella segern för Slice. Den andra EliteXC-deltagaren Brett Rogers var särskilt kritisk till Slices seger och kallade Slices prestation för ”skräp” i en intervju efter matchen. Frank Mir var också kritisk till Slice och sade i en intervju att ”varje gång Kimbo Slice slåss, sätter det (mixed martial arts) tillbaka”.
Den 4 oktober 2008 skulle en match mellan Kimbo Slice och Ken Shamrock äga rum på BankAtlantic Center i Sunrise, Florida, som en del av CBS:s Saturday Night Fights. Shamrock fick dock ett sår på vänster öga under en uppvärmning bara timmar innan matchen skulle äga rum. Detta gjorde att chefen för fight operations, Jeremy Lappen, fick välja en ersättare för matchen. Alternativen var Seth Petruzelli, Aaron Rosa och Frank Shamrock. Slice team uppgav att de inte ville att han skulle slåss mot Frank oavsett hur mycket pengar de erbjöds, så Lappen beslutade att Petruzelli var det bästa alternativet för huvudmatchen. Slice gick med på att ta matchen efter att ha fått en löneförhöjning och tog emot 500 000 dollar. Petruzelli besegrade Slice genom TKO 14 sekunder in i matchens första rond.
Intervjuad i Orlandos radioprogram The Monsters in the Morning två dagar efter matchen sa Seth Petruzelli att när de erbjöd honom en plats i huvudevenemanget lade EliteXC-promotorerna till monetära incitament för att avskräcka honom från att använda vissa kamptekniker mot Slice, i ett försök att skydda sin relativt oprövade internetstjärna.
Promotorerna antydde lite grann för mig och de gav mig pengar för att stå och kasta med honom, de ville inte att jag skulle ta ner honom. Låt oss uttrycka det på det sättet. Det var värt min tid att försöka stå upp och slå honom.
Detta bidrog till kontroversen kring CBS och EliteXC:s och EliteXC:s representation av Slice som en kampsportare på toppnivå. Florida Department of Business and Professional Regulation inledde en preliminär utredning om händelserna kring matchen och dess utgång.
Petruzelli drog dock tillbaka detta uttalande några timmar senare och hävdade i en uppföljande intervju med MMA-webbplatsen FiveOuncesofPain.com att hans tidigare kommentarer om The Monsters hade misstolkats.
Det som skulle ha sagts var att jag ville hålla matchen stående för min egen skull eftersom jag visste att det var vad publiken, promotorerna och alla ville se eftersom det är mer spännande än att bara ta någon till marken. Det var bara min grej. Jag ville hålla det spännande så jag bestämde mig för att hålla den stående. Det hade inget att göra med någon annan. Det var bara jag.
Den 23 oktober 2008 avslutade Floridas Department of Business and Professional Regulation sin utredning av matchen och fann inga felsteg. I slutet av oktober 2008 tvingades EliteXC ansöka om konkurs. Många inom mixed martial arts, däribland Jay Thompson, verkställande konsult till företaget, tillskrev EliteXC:s och ProElite:s misslyckande på grund av Slice förlust mot Seth Petruzelli.
Ultimate Fighting ChampionshipEdit
När Elite Xtreme Combat upphörde med sin verksamhet, uppgav Dana White att om Slice ville tävla i Ultimate Fighting Championship måste han vinna sig in genom att tävla i tv-programmet The Ultimate Fighter. White fortsatte med att säga att han kanske skulle skapa en show med tungviktare bara för Kimbo Slice om han ville vara med. Det uttalandet blev verklighet den 1 juni när Kevin Iole från Yahoo.com uppgav att Slice skulle delta i The Ultimate Fighter: Heavyweights.
Coacherna för showen var Quinton Jackson och Rashad Evans, båda tidigare UFC-mästare i lätt tungvikt. Slice var det första valet för Rampage och det andra valet totalt. I sin första match i showen besegrades Slice av Roy Nelson via TKO-stopp i den andra ronden efter upprepade slag mot huvudet i crucifixpositionen. Slice tackade senare nej till möjligheten att ta Matt Mitriones plats i kvartsfinalen efter att det avslöjats att han hade artrit i knät.
Slice mötte Houston Alexander den 5 december 2009 i The Ultimate Fighter: Heavyweights Finale på en catchweight på 215 pounds. I en match som många trodde inte skulle lämna den första ronden skulle Alexander istället tillbringa större delen av den första och tredje ronden med att cirkulera försiktigt kring Slice utan större engagemang. I den andra ronden landade dock Slice en back suplex på Alexander, vilket mycket väl kan ha tippat domarnas poängkort till hans fördel. Slice skulle vinna matchen genom enhälligt domslut (29-28, 29-28 och 30-27) och Alexander skulle avskedas från promotion bara några dagar senare.
Den 8 maj 2010 gjorde Slice sin pay-per-view och officiella tungviktsdebut på UFC 113 mot Matt Mitrione, och förlorade i den andra ronden via en TKO. Efter förlusten förklarade Dana White att det var ”förmodligen Kimbos sista match i UFC”. Hans frigivning bekräftades dagen därpå, tillsammans med welterviktaren Paul Daley.
Bellator MMAEdit
Den 16 januari 2015, nästan fem år sedan hans sista MMA-match, meddelade Bellator MMA att Slice hade skrivit på ett avtal om flera matcher. Han besegrade Ken Shamrock genom TKO i första ronden i sin debut den 19 juni på Bellator 138. Vissa observatörer noterade att matchen verkade vara fixad, som en professionell brottningsmatch. Bellatorkommentatorn Jimmy Smith ackrediterade att matchen såg ut som den gjorde till Shamrocks brist på teknik och hållbarhet, och sa att om den var fixad var Bellator inte med på affären.
Den 19 februari 2016, på Bellator 149, mötte Slice Dada 5000. Duon hade en stor rivalitet mellan sig på grund av deras gamla gatukampsarv som de hade i Perrine, Florida. I den första ronden gasade båda fighters ut nästan omedelbart, och Slice fortsatte att vinna en händelselös match via TKO när Dada kollapsade av uppenbar utmattning i den tredje ronden. Efter matchen rapporterades det att Slice hade misslyckats med sitt drogtest före matchen. Laboratorieresultaten visade spår av den anabola steroiden nandrolon. Man fann också att han hade ett förhöjt testosteron/epitestosteron-förhållande (T/E) på 6,4:1, vilket är över den högsta tillåtna gränsen på 4:1. Den 2 maj 2016 avslöjades det att Slice hade gjort upp med Texas Athletic Commission med ett bötesbelopp på 2 500 dollar och en indragning av hans licens i delstaten Texas. Resultatet av matchen har också ändrats till no contest. Trots att matchen blev allmänt kritiserad av kritikerna lockade matchen cirka 2,5 miljoner tittande hushåll, vilket slog Bellators rekord på 2,4 miljoner, satt av Kimbo vs Shamrock.
I april 2016 meddelade Bellators ordförande Scott Coker i ESPN:s SportsCenter att Slice skulle få en returmatch mot James Thompson i huvudevenemanget av Bellator 158, som skulle äga rum den 16 juli 2016 på O2 Arena i London. Slice dog av hjärtsvikt innan denna match kunde äga rum.