Diskussion
I vår analys var det vanligare att fallen rapporterade regelbunden långvarig användning av antihistaminläkemedel än kontrollerna, särskilt de fall som rapporterade en historia av allergier eller astma, medan det omvända gällde för NSAID. Schlehofer et al. (6) fann i sin rapport från en multinationell studie en 30-procentig minskning av risken för gliom hos vuxna vid användning av antihistaminer. En färsk rapport i en brittisk population visade en liten men icke-signifikant riskminskning i samband med att de som rapporterade hösnuva, allergisk rinit eller konjunktivit någonsin använde antihistaminer (7). I en relaterad rapport från den nordiska och brittiska poolade studien fann man också en icke-signifikant minskning på 22 % av risken för att någonsin ha använt antihistaminer hos dem som rapporterade hösnuva (10). Dessa rapporter kan skilja sig från de aktuella resultaten på grund av definitionen av långvarig antihistaminanvändning i den aktuella studien eller på grund av skillnader i användningen av dessa läkemedel mellan de olika studiepopulationerna. I rapporten av Wigertz et al. (10) tog 51 % av kontrollerna som rapporterade hösnuva antihistaminer jämfört med 48 % av fallen. I vår studie tog 28 % av kontrollerna som rapporterade en historia av astma eller allergier regelbundet antihistaminer jämfört med 48 % av fallen.
Våra resultat stöder ett positivt samband för gliom hos vuxna som var långtidsanvändare av antihistaminer. Även om det fanns en svag korrelation (ρ = 0,2438) mellan historia av astma eller allergier och användning av antihistaminer, ändrade inte införandet av en interaktionsterm (P = 0,02) i vår modell huvudverkningarna för de andra termerna nämnvärt. Dessutom modifierade tillägget av astma eller allergier i en huvudeffektmodell effekten av antihistaminanvändning, och den största effekten i den stratifierade analysen sågs bland dem som rapporterade en historia av astma eller allergier och långvarig användning av antihistaminer.
Studier har rapporterat en skyddande effekt av allergier eller astma på utvecklingen av flera cancerformer, inklusive gliom (20). Ganska konsekventa riskminskningar på 30-50 % (liknande våra nuvarande resultat) har rapporterats för gliom bland personer med en historia av allergier eller astma i fall-kontroll- och kohortstudier från USA (1, 3, 9), Europa (5-8, 10) och Australien (2, 4). Wiemels et al. (21) rapporterade att immunglobulin E-nivåerna, ett mått på allergisk reaktion, var lägre hos vuxna gliomfall än hos kontroller (oddskvot, 0,37) och att tidigt insatta allergier (före 13 års ålder) hade större sannolikhet att vara relaterade till immunglobulin E än sent insatta allergier. Ett starkare stöd för ett skyddande samband med astma antyds av en studie som rapporterar att fallen, jämfört med kontrollerna, var mindre benägna att bära polymorfismer i IL4RA- och IL13-generna som ökar risken för astma och mer benägna att bära polymorfismer som minskar risken för astma (11). Dessa resultat replikerades dock inte när författarna upprepade sin analys i en större poolad datamängd (12), och Turner et al. (22) kunde inte påvisa skillnader i dödlighet i hjärntumörer bland en kohort av astma- och hösnuva-lidande personer i USA.
På liknande sätt rapporterade Wrensch et al. (23) en 40-60 % minskad risk för gliom som var förknippad med en historia av vattkoppor eller bältros. Vi visade en 48-procentig minskning av risken för gliom i samband med vattkoppsinfektion. De fann också att uppmätta immunglobulin G-antikroppsnivåer mot varicella-zostervirus var högre hos kontrollerna än hos fallen (23). Vi visade att självrapportering av orala herpeslesioner (herpes simplex-virus) och mononukleos (Epstein-Barr-virus eller cytomegalovirus) också var högre bland kontroller än fall. Det är tänkbart att den ständiga reaktiveringen av dessa herpesvirus kan öka immunövervakningen och delvis förklara den minskade risken som är förknippad med en historik av infektion.
Den aktuella studien bidrar till en växande mängd litteratur som tyder på en ökande roll för modulering av immunförsvaret i förebyggande eller främjande av gliom. Vi inser att ytterligare studier behövs för att bekräfta våra resultat för antihistaminer. Dessa läkemedel korsar dock blod-hjärnbarriären och kan ha betydande lugnande effekter. De histamin H1-receptorer som dessa läkemedel riktar sig mot finns på gliaceller och har visat sig stimulera proliferation på ett receptorberoende sätt (24). Dessutom utlöser konstitutiv aktivering av H1-receptorer ett flertal inflammationsvägar som kärnfaktor κB och arakidonsyra, vilket leder till produktion av prostaglandiner, leukotriener och cytokiner (25). Dessa ämnen kan i sin tur driva inflammation även i närvaro av antihistaminer. Dessutom har histamin i sig självt visat sig uppvisa både immunstimulerande och -undertryckande beteende när det interagerar med H1-receptorn (26). Detta kan förklara den risk som observerades i den aktuella studien för användning av föreningar som stör den normala H1-receptoraktiviteten. Slutligen visade en rapport att melanomceller som är rika på H1-receptorer genomgår intensiv DNA-skada och apoptos i närvaro av antihistaminer (27). Sådana mekanismer skulle kunna vara viktiga för gliaceller som hyser höga koncentrationer av H1-receptorer.
Såvitt vi vet är detta den första rapporten som undersöker sambandet mellan gliom hos vuxna och antihistaminanvändning i en amerikansk befolkning och som undersöker de gemensamma effekterna av allergi eller astma med antihistaminanvändning. En viktig begränsning i den aktuella studien är den självrapporterade karaktären hos medicinerna. Dessutom intervjuades de flesta av våra kontroller per telefon medan intervjumetoden var uppdelad för fallen. Detta skulle kunna införa en viss informationsbias; svarsfrekvensen på läkemedelsfrågorna var dock likartad i båda grupperna oavsett intervjumetod. Vi frågade inte heller om specifika typer av allergier och samlade inte heller in uppgifter om dosering eller indikation för användning. I framtida studier kommer vi att samla in detaljerade uppgifter om dessa aspekter av användningen för att möjliggöra en bättre förståelse av antihistaminers underliggande mekanismer i gliomrisken och för att bättre förstå skillnader i användningen av dessa läkemedel bland allergiker i vår studiepopulation.
En annan begränsning i vår studie är oförmågan att på ett adekvat sätt redogöra för tiden mellan påbörjad användning av antihistaminer och gliomdiagnosen. Fall fick instruktioner om att rapportera läkemedel som togs före 6 månader före diagnosen, men detta kan vara svårt för dem att komma ihåg. Å andra sidan är antihistaminer inte vanliga läkemedel för att lindra symtom som vanligen förknippas med hjärntumörpresentation (t.ex. kramper, sömnighet, svaghet i lemmar och förändringar i syn, tal, personlighet eller minne). Därför är det osannolikt att antihistaminanvändning inleds till följd av ett odiagnostiserat gliom. Flera epidemiologiska studier bekräftar att inflammatoriska faktorer är inblandade i utvecklingen av gliom; mekanismerna är dock fortfarande dåligt förstådda på grund av svårigheten att studera så sällsynta tumörer. Vi arbetar för närvarande med att sammanföra data med andra forskare för att undersöka dessa frågor närmare.