Losartan är en syntetisk oral angiotensin-II-receptor (typ AT1) antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, är det primära aktiva hormonet i renin/angiotensinsystemet och en viktig bestämningsfaktor för patofysiologin vid hypertoni. Angiotensin II binder till AT1-receptorn som finns i många vävnader (t.ex. glatt muskulatur i kärl, binjure, njurar och hjärta) och framkallar flera viktiga biologiska verkningar, bl.a. vasokonstriktion och frisättning av aldosteron. Angiotensin II stimulerar också proliferation av glattmuskelceller Losartan blockerar selektivt AT1-receptorn. In vitro och in viv blockerar losartan och dess farmakologiskt aktiva karboxylsyrametabolit E-3174 alla fysiologiskt relevanta verkningar av angiotensin II, oberoende av källan eller vägen för dess syntes.Losartan har ingen agonistisk effekt och blockerar inte heller andra hormonreceptorer eller jonkanaler som är viktiga för den kardiovaskulära regleringen. Losartan hämmar inte heller ACE (kininas II), det enzym som bryter ned bradykinin. Följaktligen sker ingen potentiering av oönskade bradykininmedierade effekter. vid administrering av Losartan leder avlägsnandet av den negativa återkopplingen av angiotensin II på reninsekretionen till ökad plasmareninaktivitet (PRA). En ökning av PRA leder till en ökning av angiotensin II i plasma. Trots dessa ökningar bibehålls den antihypertensiva aktiviteten och undertrycket av aldosteronkoncentrationen i plasma, vilket tyder på en effektiv blockering av angiotensin II-receptorn. Efter utsättning av Losartan sjönk PRA- och angiotensin II-värdena inom tre dagar till utgångsvärdena. både Losartan och dess huvudsakliga aktiva metabolit har en mycket större affinitet för AT1-receptorn än för AT2-receptorn. Den aktiva metaboliten är 10- till 40- gånger mer aktiv än Losartan i förhållande till vikt.
Studier av hypertoni
I kontrollerade kliniska studier gav en gång daglig administrering av Losartan till patienter med lätt till måttlig essentiell hypertoni statistiskt signifikanta minskningar av systoliskt och diastoliskt blodtryck. Mätningar av blodtrycket 24 timmar efter dosering i förhållande till 5 6 timmar efter dosering visade på blodtryckssänkning över 24 timmar; den naturliga dygnsrytmen bibehölls. Blodtryckssänkningen i slutet av doseringsintervallet var 70 80 % av den effekt som sågs 5-6 timmar efter dosering. avbrytande av Losartan hos hypertensiva patienter resulterade inte i en plötslig ökning av blodtrycket (rebound). Trots den markanta blodtryckssänkningen hade Losartan inga kliniskt signifikanta effekter på hjärtfrekvensen.Losartan är lika effektivt hos män och kvinnor samt hos yngre (under 65 år) och äldre hypertonipatienter.
LIFE-studie
Studien Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension var en randomiserad, trippelblind, aktivt kontrollerad studie i 9193 hypertonipatienter i åldrarna 55 till 80 år med EKG-dokumenterad vänsterventrikulär hypertrofi. Patienterna randomiserades till Losartan 50 mg en gång dagligen eller atenolol 50 mg en gång dagligen. Om målblodtrycket (< 140/90 mmHg) inte uppnåddes lades först hydroklortiazid (12,5 mg) till och vid behov ökades sedan dosen Losartan eller atenolol till 100 mg en gång dagligen. Andra antihypertensiva medel, med undantag av ACE-hämmare, angiotensin II-antagonister eller betablockerare lades till vid behov för att nå målblodtrycket. den genomsnittliga uppföljningslängden var 4,8 år. den primära endpointen var den sammansatta kardiovaskulära morbiditeten och mortaliteten mätt som en minskning av den kombinerade incidensen av kardiovaskulär död, stroke och myokardinfarkt. Blodtrycket sänktes signifikant till liknande nivåer i de två grupperna. Behandling med losartan resulterade i en 13,0 % riskminskning (p=0,021, 95 % konfidensintervall 0,77-0,98) jämfört med atenolol för patienter som uppnådde den primära sammansatta slutpunkten. Detta berodde främst på en minskning av förekomsten av stroke. Behandling med losartan minskade risken för stroke med 25 % jämfört med atenolol (p=0,001 95 % konfidensintervall 0,63-0,89). Frekvensen kardiovaskulär död och hjärtinfarkt skiljde sig inte signifikant mellan behandlingsgrupperna.
Race
I LIFE-studien hade svarta patienter som behandlades med Losartan en högre risk att drabbas av den primära kombinerade slutpunkten, dvs. en kardiovaskulär händelse (t.ex. hjärtinfarkt, kardiovaskulär död) och särskilt stroke, än de svarta patienter som behandlades med atenolol. De resultat som observerades med losartan i jämförelse med atenolol i LIFE-studien när det gäller kardiovaskulär morbiditet/dödlighet gäller därför inte för svarta patienter med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi.
RENAAL-studie
Minskningen av endpoints i NIDDM med angiotensin II-receptorantagonisten Losartan. RENAAL-studien var en kontrollerad klinisk studie som genomfördes över hela världen på 1513 typ 2-diabetiker med proteinuri, med eller utan hypertoni. 751 patienter behandlades med Losartan. Målet med studien var att påvisa en nefroprotektiv effekt av Losartankalium utöver nyttan av att sänka blodtrycket. patienter med proteinuri och ett serumkreatinin på 1,3 3.0 mg/dl randomiserades till att få Losartan 50 mg en gång dagligen, vid behov titrerat för att uppnå blodtryckssvar, eller till placebo, på en bakgrund av konventionell antihypertensiv behandling exklusive ACE-hämmare och angiotensin II-antagonister. utredarna instruerades att titrera studieläkemedlet till 100 mg dagligen vid behov. 72 % av patienterna tog dosen på 100 mg dagligen under större delen av tiden. Andra antihypertensiva medel (diuretika, kalciumantagonister, alfa- och betareceptorblockerare och även centralt verkande antihypertensiva medel) var tillåtna som tilläggsbehandling beroende på behovet i båda grupperna. Patienterna följdes upp i upp till 4,6 år (3,4 år i genomsnitt). Studiens primära mål var ett sammansatt mål bestående av en fördubbling av serumkreatininet, njursvikt i slutstadiet (behov av dialys eller transplantation) eller dödsfall. resultaten visade att behandling med Losartan (327 händelser) jämfört med placebo (359 händelser) resulterade i en riskminskning på 16,1 % (p = 0,022) av antalet patienter som uppnådde det primära sammansatta målet. För följande enskilda och kombinerade komponenter av den primära ändpunkten visade resultaten en signifikant riskminskning i den grupp som behandlades med Losartan: 25,3 % riskminskning för fördubbling av serumkreatinin (p = 0,006), 28,6 % riskminskning för njursvikt i slutskedet (p = 0,006), 28,6 % riskminskning för njursvikt i slutskedet (p = 0,006), 28,6 % riskminskning för njursvikt i slutskedet (p = 0,006).002); 19,9 % riskreduktion för njursvikt i slutstadiet eller död (p = 0,009); 21,0 % riskreduktion för fördubbling av serumkreatinin eller njursvikt i slutstadiet (p = 0,01).Mortalitetsfrekvensen för alla orsaker skiljde sig inte signifikant mellan de två behandlingsgrupperna. I denna studie tolererades losartan generellt sett väl, vilket visades av en avbrottsfrekvens i behandlingen på grund av biverkningar som var jämförbar med placebogruppen.
HEAAL-studien
Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL-studien) var en kontrollerad klinisk studie som genomfördes över hela världen på 3834 patienter i åldrarna 18 till 98 år med hjärtsvikt (NYHA-klass II-IV) som var intoleranta mot behandling med ACE-hämmare. Patienterna randomiserades till att få losartan 50 mg en gång dagligen eller losartan 150 mg, på en bakgrund av konventionell behandling exklusive ACE-hämmare Patienterna följdes i över 4 år (median 4,7 år). Studiens primära endpoint var en sammansatt endpoint av dödsfall av alla orsaker eller sjukhusvistelse för hjärtsvikt. resultaten visade att behandling med 150 mg losartan (828 händelser) jämfört med 50 mg losartan (889 händelser) resulterade i en riskreduktion på 10,1 % (p = 0,027 95 % konfidensintervall 0,82-0,99) av antalet patienter som uppnådde den primära sammansatta endpointen. Detta berodde främst på en minskning av förekomsten av sjukhusvistelse för hjärtsvikt. Behandling med 150 mg losartan minskade risken för sjukhusvistelse för hjärtsvikt med 13,5 % jämfört med 50 mg losartan (p=0,025 95 % konfidensintervall 0,76-0,98). Frekvensen av dödsfall av alla orsaker var inte signifikant annorlunda mellan behandlingsgrupperna. Njurfunktionsnedsättning, hypotoni och hyperkalemi var vanligare i 150 mg-gruppen än i 50 mg-gruppen, men dessa biverkningar ledde inte till signifikant fler behandlingsavbrott i 150 mg-gruppen.
ELITE I- och ELITE II-studien
I ELITE-studien som genomfördes under 48 veckor på 722 patienter med hjärtsvikt (NYHA-klass II-IV) observerades ingen skillnad mellan de patienter som behandlades med Losartan och de som behandlades med kaptopril med avseende på det primära effektmåttet, dvs. en långsiktig förändring av njurfunktionen. Observationen från ELITE I-studien, att Losartan jämfört med kaptopril minskade mortalitetsrisken, bekräftades inte i den efterföljande ELITE II-studien, som beskrivs nedan: I ELITE II-studien jämfördes Losartan 50 mg en gång dagligen (startdos 12,5 mg, ökad till 25 mg och sedan 50 mg en gång dagligen) med kaptopril 50 mg tre gånger dagligen (startdos 12,5 mg, ökad till 25 mg och sedan till 50 mg tre gånger dagligen). Det primära effektmåttet i denna prospektiva studie var mortalitet av alla orsaker. 3152 patienter med hjärtsvikt (NYHA-klass II-IV) följdes i nästan två år (median: 1,5 år) i denna studie för att fastställa om Losartan är överlägset captopril när det gäller att minska mortaliteten av alla orsaker. Det primära effektmåttet visade inte på någon statistiskt signifikant skillnad mellan Losartan och kaptopril när det gäller att minska dödligheten av alla orsaker.I båda de jämförelsekontrollerade (inte placebokontrollerade) kliniska studierna på patienter med hjärtsvikt var Losartans tolerabilitet överlägsen kaptoprils tolerabilitet, mätt på grundval av en signifikant lägre frekvens av avbrutna behandlingar på grund av biverkningar och en signifikant lägre frekvens av hosta.En ökad dödlighet observerades i ELITE II i den lilla undergrupp (22 % av alla HF-patienter) som tog betablockerare vid baslinjen.
Pediatrisk population
Pediatrisk hypertoni
Den antihypertensiva effekten av Losartankalium fastställdes i en klinisk studie som omfattade 177 hypertensiva pediatriska patienter i åldern 6 till 16 år med en kroppsvikt > 20 kg och en glomerulär filtrationshastighet > 30 ml/ min/ 1,73 m2. Patienter som vägde > 20 kg till < 50 kg fick antingen 2,5, 25 eller 50 mg losartan dagligen och patienter som vägde > 50 kg fick antingen 5, 50 eller 100 mg losartan dagligen. I slutet av tre veckor sänkte losartanadministrering en gång dagligen tröskelblodtrycket på ett dosberoende sätt. totalt sett fanns det ett dos-respons. Dos-responsförhållandet blev mycket tydligt i gruppen med låg dos jämfört med gruppen med medelhög dos (period I: -6,2 mmHg mot -11,65 mmHg), men dämpades när man jämförde gruppen med medelhög dos med gruppen med hög dos (period I: -11,65 mmHg mot -12,21 mmHg). De lägsta studerade doserna, 2,5 mg och 5 mg, motsvarande en genomsnittlig daglig dos på 0,07 mg/ kg, verkade inte ge någon konsekvent antihypertensiv effekt. Dessa resultat bekräftades under period II av studien där patienterna randomiserades till fortsatt losartan eller placebo, efter tre veckors behandling. Skillnaden i blodtrycksökning jämfört med placebo var störst i gruppen med medelhög dos (6,70 mmHg medelhög dos jämfört med 5,38 mmHg hög dos). Ökningen av trågdiastoliskt blodtryck var densamma hos patienter som fick placebo och hos dem som fortsatte med losartan i den lägsta dosen i varje grupp, vilket återigen tyder på att den lägsta dosen i varje grupp inte hade någon signifikant antihypertensiv effekt.Långtidseffekter av losartan på tillväxt, pubertet och allmän utveckling har inte studerats. Den långsiktiga effekten av antihypertensiv behandling med losartan i barndomen för att minska kardiovaskulär morbiditet och mortalitet har inte heller fastställts. hos hypertensiva (N=60) och normotensiva (N=246) barn med proteinuri utvärderades losartans effekt på proteinuri i en 12 veckors placebo- och aktivt kontrollerad (amlodipin) klinisk studie. Proteinuri definierades som kvoten urinprotein/kreatinin på ≥0,3. De hypertoniska patienterna (i åldrarna 6 till 18 år) randomiserades till att få antingen losartan (n=30) eller amlodipin (n=30). De normotensiva patienterna (i åldrarna 1 till 18 år) randomiserades till att få antingen losartan (n=122) eller placebo (n=124). Losartan gavs i doser på 0,7 mg/kg till 1,4 mg/kg (upp till en maximal dos på 100 mg per dag). Amlodipin gavs i doser på 0,05 mg/kg till 0,2 mg/kg (upp till en maximal dos på 5 mg per dag). Totalt sett, efter 12 veckors behandling, upplevde patienter som fick losartan en statistiskt signifikant minskning från baslinjen av proteinuri med 36 % jämfört med 1 % ökning i placebo/amlodipingruppen (p≤0,001). Hypertensiva patienter som fick losartan upplevde en minskning från baslinjen av proteinuri med -41,5 % (95 % CI -29,9;-51,1) jämfört med +2,4 % (95 % CI -22,2;14,1) i amlodipingruppen. Minskningen av både systoliskt blodtryck och diastoliskt blodtryck var större i losartangruppen (-5,5/-3,8 mmHg) jämfört med amlodipingruppen (-0,1/+0,8 mmHg). Hos normotensiva barn observerades en liten minskning av blodtrycket i losartangruppen (-3,7/-3,4 mmHg) jämfört med placebo. Ingen signifikant korrelation mellan minskningen av proteinuri och blodtrycket noterades, men det är möjligt att minskningen av blodtrycket delvis var ansvarig för minskningen av proteinuri i den losartanbehandlade gruppen. Långsiktiga effekter av losartan hos barn med proteinuri undersöktes i upp till 3 år i den öppna säkerhetsförlängningsfasen av samma studie, där alla patienter som fullföljde den 12 veckor långa grundstudien inbjöds att delta. Totalt 268 patienter gick in i den öppna förlängningsfasen och randomiserades på nytt till losartan (N=134) eller enalapril (N=134) och 109 patienter hade ≥3 års uppföljning (förspecificerad slutpunkt för >100 patienter som fullföljde 3 års uppföljning under förlängningsperioden). Dosintervallen för losartan och enalapril, som gavs enligt prövarens gottfinnande, var 0,30 till 4,42 mg/kg/dag respektive 0,02 till 1,13 mg/kg/dag. De maximala dagliga doserna på 50 mg för <50 kg kroppsvikt och 100 mg>50 kg överskreds inte för de flesta patienter under förlängningsfasen av studien Sammanfattningsvis visar resultaten från säkerhetsförlängningen att losartan tolererades väl och ledde till ihållande minskningar av proteinuri utan någon märkbar förändring av den glomerulära filtrationshastigheten (GFR) under 3 år. För normotensiva patienter (n=205) hade enalapril en numeriskt större effekt jämfört med losartan på proteinuri (-33,0 % (95 %CI -47,2; -15,0) jämfört med -16,6 % (95 %CI -34,9; 6,8)) och på GFR ( 9,4 (95 %CI 0,4; 18,4) jämfört med -4,0 (95 %CI -13,1; 5,0) ml/min/1,73m2)). För hypertensiva patienter (n=49) hade losartan en numeriskt större effekt på proteinuri (-44,5 % (95 %CI -64,8; -12,4) vs -39,5 % (95 %CI -62,5; -2,2)) och GFR (18,9(95 %CI 5,2; 32,5) vs -13,4(95 %CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73m2.
Duell blockering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Två stora randomiserade, kontrollerade studier (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) och VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersökt användningen av kombinationen av en ACE-hämmare med en angiotensin II-receptorblockerare. ONTARGET var en studie som genomfördes på patienter med en historia av kardiovaskulär eller cerebrovaskulär sjukdom eller typ 2-diabetes mellitus tillsammans med tecken på skador på slutorganen. VA NEPHRON-D var en studie på patienter med typ 2-diabetes mellitus och diabetisk nefropati Dessa studier har inte visat någon signifikant gynnsam effekt på njur- och/eller kardiovaskulära utfall och mortalitet, medan en ökad risk för hyperkalemi, akut njurskada och/eller hypotoni jämfört med monoterapi har observerats. Med tanke på deras liknande farmakodynamiska egenskaper är dessa resultat också relevanta för andra ACE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare. aCE-hämmare och angiotensin II-receptorblockerare bör därför inte användas samtidigt hos patienter med diabetisk nefropati.ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie utformad för att testa nyttan av att lägga till aliskiren till en standardbehandling med en ACE-hämmare eller en angiotensin II-receptorblockerare hos patienter med typ 2-diabetes mellitus och kronisk njursjukdom, kardiovaskulär sjukdom eller båda. Studien avslutades i förtid på grund av en ökad risk för negativa resultat. Kardiovaskulär död och stroke var båda numeriskt mer frekventa i aliskirengruppen än i placebogruppen och biverkningar och allvarliga biverkningar av intresse (hyperkalemi, hypotoni och njurdysfunktion) rapporterades oftare i aliskirengruppen än i placebogruppen.