4.1. PI3K-hämmare
PI3K-hämmare kan delas in i isoformspecifika hämmare eller pan-PI3K-hämmare. pan-PI3K-hämmare riktar sig mot alla PI3K:er av klass IA i tumörceller, medan isoformspecifika hämmare har utvecklats för att minska toxiciteten och kan vara särskilt effektiva i cancerformer med exempelvis PIK3CA-mutationer.
Den första generationen PI3K-hämmare omfattar wortmannin, en svampmetabolit isolerad från Penicillium wortimanninthom irreversibelt hämmar p110 genom att reagera kovalent med den katalytiska platsen , och LY294002, en syntetisk, kompetitiv och reversibel hämmare av ATP-bindningsstället för PI3K . Båda ämnena har betydande antiproliferativa och proapoptotiska effekter i prekliniska in vitro- och in vivostudier. Ogynnsamma farmakokinetiska egenskaper, olöslighet i vatten, hög toxicitet och bristande selektivitet för onkogena isoformer av PI3K av klass I begränsar dock dess användning i kliniska prövningar. Även om detta begränsar deras kliniska användning har wortmannin och LY294002 fungerat som viktiga forskningsverktyg för att belysa olika signaltransduktionsprocesser som involverar PI3K-banan och har gett upphov till en ny generation PI3K-hämmare (tabell 2).
För närvarande utvecklas vattenlösliga wortmanninkonjugat för att lösa detta problem. PX-866 är en halvsyntetisk analog av wortmannin med potent, irreversibel, pan-klass I PI3K-hämmande egenskap mot p110-α, p110-δ och p110-γ-enzymer i biokemiska analyser . I prekliniska studier uppvisade föreningen ensam eller i kombination med kemoterapi (cisplatin), strålbehandling och riktade cancerläkemedel (gefitinib) in vivoantitumöraktivitet mot ett flertal xenograftmodeller av mänsklig cancer hos mus . Dessutom visade en fas I-studie på åttiofyra patienter med avancerade solida tumörer att PX-866 tolereras väl. De vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna i studien var gastrointestinala störningar, med diarré som den vanligaste . PX-866 testas för närvarande i en kombinerad fas I/II-studie med cetuximab (NCT01252628) i skivepitelcancer i huvud och hals (SCCHN) och i metastaserande kolorektalcancer. Dessutom pågår ytterligare två fas I/II-studier med PX866: med docetaxel (NCT01204099) i icke-småcellig lungcancer och SCCHN och i kombination med vemurafenib i patienter med avancerat melanom (NCT01616199).
Buparlisib (NVP-BKM120) är en oral högspecifik pan-klass I PI3K-hämmare med hämmande egenskaper mot enzymerna p110-α, p110-β, p110-δ och p110-γ . Föreningen är också aktiv mot aktiverande p110α somatiska mutationer men hämmar inte signifikant de besläktade klass III och klass IV PI3K-kinaserna. I prekliniska cancerstudier har buparlisib visat antiproliferativ och proapoptotisk aktivitet mot en panel av 353 cellinjer som uppvisar olika genetiska abnormiteter som främjar aktivering av PI3K-systemet . In vivostudier har också visat att buparlisib kraftigt hämmar tillväxten av humana xenograftmodeller och uppträder synergistiskt när det kombineras med cytotoxiska medel, t.ex. temozolomid, ett alkylerande medel, och docetaxel, ett antimitotiskt läkemedel, eller med målinriktade medel, t.ex. HER2- och mitogenaktiverat proteinkinaskinashämmare (MEK-hämmare) .
En fas I-doseskalationsstudie på trettiofem patienter med solida tumörer i avancerad fas visade att buparlisib är ett säkert och väl tolererat läkemedel med gynnsamma farmakokinetiska egenskaper. De viktigaste behandlingsrelaterade biverkningarna inkluderade utslag, hyperglykemi, diarré, anorexi, humörförändring, illamående, trötthet, pruritus och mukosit . Det är viktigt att hyperglykemi var vanligare vid högre doser och representerar en klasseffekt av inhiberingen av PI3K-signalering, som ofta observeras med andra PI3K/AKT/mTOR-signalhämmare . Senare utfördes en fas I-studie med doseskalering och expansion av buparlisib på åttiotre patienter med avancerade solida tumörer som visade att buparlisib tolererades väl upp till 100 mg/dag och visade preliminär aktivitet hos patienter med avancerad cancer . Detta ledde därefter till att flera kliniska prövningar inleddes i flera cancertyper, såsom icke-småcellig lungcancer, prostatacancer, bröstcancer, tjocktarmscancer och glioblastoma multiform (GBM).
BASALT-1, en pågående fas II-studie (NCT01297491), undersöker effekten av buparlisib i singelform hos patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer med aktivering av PI3K-systemet. Vidare utvärderas fas Ib/II i patienter med avancerad icke-småcellig lungcancer av olika histotyp, där buparlisib testas i kombination med andra målinriktade medel som everolimus (NCT01470209), erlotinib (NCT01487265), MEK-hämmare (NCT0136323232), eller i kombination med standardkemoterapeutiska läkemedel, såsom docetaxel (NCT01911325), gemcitabin och cisplatin (NCT01971489) och karboplatin och paclitaxel (NCT01820325).
För närvarande genomförs flera aktiva, inte rekryterande och rekryterande kliniska prövningar i alla biologiska undergrupper av bröstcancer, inklusive kombinationer med endokrin terapi, anti-HER2-medel, poly (ADP-ribose) polymeras (PARP)-hämmare och kemoterapi med buparlisib. I två stora fas III-studier (BELLE-2 och BELLE-3) (NCT01610284, NCT01633060) undersöks kombinationen av buparlisib plus fulvestrant hos postmenopausala kvinnor med hormonreceptorpositiv/HER2-negativ bröstcancer efter misslyckad behandling med enbart aromatashämmare respektive aromatashämmare plus mTOR-hämmare. En annan pågående klinisk studie är BELLE-4, en placebokontrollerad fas II-studie av buparlisib med paklitaxel vid första linjens behandling av HER2-negativ metastaserande bröstcancer (NCT01572727). Buparlisib har också utvärderats i en fas II-studie med paklitaxel plus trastuzumab vid HER2-överuttryckande bröstcancer (NCT01816594).
Pilaralisib (XL147) är en oral pan-klass I PI3K-hämmare (α, β, γ och δ) genom reversibel, kompetitiv hämning med ATP för enzymerna p110-α, -δ, -γ och -β . In vitrotester visade att pilaralisib hämmar bildandet av PIP3 i membranet och fosforylering av AKT och S6K-1 i flera tumörcellinjer med olika genetiska förändringar i PI3K-banan . Dessutom resulterar oral administrering av pilaralisib i betydande hämning av tumörtillväxten i xenograftmodeller av mus, och kombinationen med kemoterapeutiska medel förbättrade den tillväxthämmande effekten som observerades med de enskilda medlen . Baserat på detta prekliniska resonemang har pilaralisib utvärderats i kliniska fas I/II-studier.
I en fas I-doseskalationsstudie med 69 patienter med avancerade solida tumörer var pilaralisib tolerabelt vid doser som associerades med PI3K-signalvägsinhibering, och de vanligaste läkemedelsrelaterade biverkningarna inkluderade dermatologiska toxiciteter, diarré, illamående och minskad aptit . En fas I-doseskalationsstudie av pilaralisib med erlotinib hos patienter med solida tumörer visade dock att kombinationen hade begränsad antitumöraktivitet med måttlig hämning av PI3K-, MAPK- och EGFR-vägar . Dessutom har en fas I/II-studie av pilaralisib i kombination med trastuzumab eller trastuzumab plus paclitaxel vid trastuzumab-refraktär HER2-positiv metastaserande bröstcancer visat att inga svar observerades hos patienter som behandlades med pilaralisib plus trastuzumab, medan klinisk aktivitet observerades i paclitaxelarmen . Ytterligare klinisk utvärdering av denna PI3K-hämmare pågår i fas I/II-studier (NCT01587040).
Pictilisib (GDC-0941) är en annan potent, selektiv och oralt biotillgänglig hämmare av pan-klass I PI3K. I biokemiska analyser visar pictilisib selektivitet över en stor panel av proteinkinaser och kinaser i PI3K-familjen, inklusive mTOR och DNA-beroende proteinkinas (DNA-PK) . Intressant nog inducerar pictilisib apoptos i en undergrupp av humana tumörcellinjer och hämmar kraftigt tumörtillväxten i xenograftmodeller, inklusive sådana med mutationer i PI3K, PTEN och K-Ras . Betydande in vivoantitumöraktivitet har också observerats när den administreras oralt i kombination med andra cancerläkemedel, till exempel docetaxel och MEK-hämmaren U0126 .
I en första fas I-studie av pictilisib i sextio patienter med avancerade solida tumörer på människa var de vanligaste rapporterade läkemedelsrelaterade biverkningarna illamående, trötthet och utslag . Viktigt är att en patient med V600E BRAF-mutant melanom och en annan med platinarefraktär äggstockscancer som uppvisade PTEN-förlust och PIK3CA-amplifiering uppvisade partiell respons . Pictilisib utvärderas för närvarande i flera kliniska fas I/II-studier, främst i icke-småcellig lungcancer och bröstcancer (NCT01918306, NCT01740336, NCT01493843 och NCT00974584).
En strategi för att uppnå signifikant hämning av en signalväg kliniskt med en tolererbar biverkningsprofil är användningen av isoformspecifika PI3K-hämmare. Som tidigare nämnts har varje isoform en distinkt roll i normala fysiologiska processer och sjukdomar (tabell 1). Den katalytiska PI3K-underenheten p110α är huvudsakligen ansvarig för att förmedla signalering av tillväxtfaktorer från receptortyrosinkinaser och är en frekvent genetisk drivkraft (PIK3CA-mutationer) i flera cancerformer . p110α är dock obehövlig för aktivering av P3K-systemet i tumörer som saknar PTEN. Dessa celler är således till stor del beroende av p110β för att aktivera vägen . Prekliniska tester visade att p110β-selektiva hämmare hade en betydligt större aktivitet i cellinjer med PTEN noll än i dem med PTEN intakt, även om vissa PTEN-intakta cellinjer var känsliga och ett antal cellinjer som saknade PTEN var resistenta . GSK-2636771 är en PI3K p110β-selektiv hämmare som för närvarande befinner sig i fas I-studier hos personer med avancerade solida tumörer med PTEN-brist (NCT01458067). Dessutom uttrycks PI3Kδ huvudsakligen i leukocyter och kontrollerar immunsvar . Idelalisib (CAL-101), en mycket specifik PI3Kδ-hämmare, var den första isoformspecifika PI3K-hämmaren som godkändes för cancerbehandling .
Alpelisib (NVP-BYL719) är en oral hämmare som selektivt riktar sig mot PI3K p110α som är utrustad mot vildtypen och de vanligaste somatiska mutationerna av p110α . NVP-BYL719 har varit den första PI3Kα-selektiva hämmare som gått in i kliniska prövningar efter positiva prekliniska undersökningar. In vivostudier har visat dosberoende antitumöraktivitet hos NVP-BYL719 i PIK3CA-muterade eller PIK3CA-amplifierade xenograftmodeller för tumörer, t.ex. äggstocks-, bröst- och huvud- och halscancer . Preliminära resultat från fas I-studien som utfördes på patienter med avancerade solida tumörer med PIK3CA-genförändringar visade att NVP-BYL719 har en gynnsam säkerhetsprofil med hanterbara toxiciteter, som hyperglykemi, illamående, diarré, minskad aptit, kräkningar och trötthet . Hittills pågår mer än femton kliniska prövningar för att utvärdera kombinationen av NVP-BYL719 med flera medel, t.ex. konventionella cytotoxiska läkemedel (paklitaxel, cisplatin och irinotekan) och målmediciner (cetuximab, olaparib, och trastuzumab) i en undergrupp av cancer (NCT02051751, NCT01822613, NCT01602315, NCT01623349 och NCT02167854)
Taselisib (GDC-0032) är en PI3K-hämmare med högre affinitet för muterad PI3Kα med minskad hämmande aktivitet mot PI3Kβ . Prekliniska studier visar att taselisib har ökad aktivitet mot PI3Kα isoform muterade cancercellinjer . I en pågående fas I-studie har taselisib tolererats väl med hyperglykemi och trötthet som dosbegränsande toxiciteter . Denna selektivitetsprofil och utmärkta farmakokinetiska egenskaper möjliggjorde färre kliniska studier med GDC-0032. För närvarande pågår flera kliniska studier för att utvärdera kombinationen av taselisib med endokrin behandling, trastuzumab och konventionell kemoterapi vid bröstcancer (NCT02285179, NCT02390427 och NCT01862081). Dessutom pågår för närvarande en fas I-studie av taselisib med CDK4/6-hämmaren palbociclib vid avancerade solida tumörer och bröstcancer (NCT02389842).
Idelalisib godkändes 2014 i USA och EU för behandling av tre indolenta B-cellsneoplasmer: recidiverande kronisk lymfatisk leukemi, i kombination med rituximab, recidiverande follikulärt B-cells non-Hodgkins lymfom och recidiverande litet lymfocytärt lymfom (som monoterapi) . I lymfoida cellinjer och primära patientprover upphäver idelalisib PI3K/AKT/mTOR-signalering och främjar apoptos . Den första fas I-studien på friska frivilliga fastställde idelalisibs biotillgänglighet och säkerhet . En annan fas I-studie på patienter med recidiverande/refraktärt mantelcellslymfom rapporterade de vanligaste biverkningarna, som inkluderar diarré, illamående, pyrexi, trötthet, utslag, övre luftvägsinfektion, lunginflammation och förhöjda alanintransaminas- eller aspartattransaminasvärden . Hittills pågår cirka tjugofem kliniska prövningar med idelalisib. En fas I/II-studie studier riktade utvärderade idelalisib i kombination med lenalidomid och rituximab hos patienter med relapserat eller refraktärt mantelcellslymfom (NCT01838434). Dessutom utvärderas idelalisib i kombination med rituximab hos vuxna med tidigare behandlat indolent non-Hodgkin lymfom (NCT01732913).