Metod kan vända synförlust vid diabetes

Forskare har funnit ett potentiellt sätt att fördröja eller till och med vända blindhet i samband med diabetes.

I experiment med möss hittade forskarna ett protein som utlöser synförlust som orsakas av diabetesretinopati och retinala venocklusioner, två sjukdomar som kännetecknas av att blodkärlen i näthinnan stängs.

Genom att undertrycka nivåerna i ögat av det protein som kallas vascular endothelial growth factor kunde forskarna återupprätta ett normalt blodflöde i mössens näthinnor.

”Det här arbetet är särskilt viktigt eftersom det bidrar till att förklara varför diabetisk retinopati och retinala venocklusioner fortsätter att förvärras under patientens livstid om de lämnas obehandlade”, säger Peter Campochiaro, professor i oftalmologi vid Johns Hopkins Universitys Wilmer Eye Institute.

I enlighet med vad som rapporterades i Journal of Clinical Investigation Insight fann forskarna att ökade VEGF-nivåer lockar vita blodkroppar till näthinnan. När de väl är där fäster de sig vid blodkärlens väggar och stör blodflödet. Att minska VEGF eller blockera det med en antikropp ledde till att de vita blodkropparna försvann, vilket öppnade de stängda kärlen och återställde blodflödet till området.

”Vi trodde alla att den här sjukdomen orsakade att blodkärlen dog av och att den därför var oåterkallelig.”

Inspirationen till studien kom från observationer i kliniska prövningar av ranibizumab, ett läkemedel som är utformat för att blockera VEGF hos patienter med diabetisk retinopati och retinala venocklusioner. Efter att VEGF hade undertryckts förbättrades blodflödet till delar av näthinnan som tidigare var blockerade. Patienternas tillstånd förbättrades också.

”Vi trodde alla att den här sjukdomen ledde till att blodkärlen dog av och att den därför var irreversibel”, säger Campochiaro.

För att undersöka den oväntade observationen valde Campochiaro sex genetiskt modifierade möss som överuttryckte VEGF när de fick ett läkemedel kallat doxycyklin. Efter tre dagars överuttryck av VEGF samlades avslöjande klumpar av vita blodkroppar i blodkärlen i mössens näthinnor. Forskarna slutade då att överuttrycka VEGF i mössen. Sjutton dagar senare hade klumparna av vita blodkroppar brutits upp och blodflödet hade återgått.

Forskarna utforskade de cellulära signaler som är ansvariga för VEGF:s kärlpluggande effekter och fann att när vita blodkroppar interagerade med VEGF migrerade de in i näthinnans blodkärl. Höga nivåer av VEGF aktiverade också en molekyl som kallas VCAM-1, som fungerar som ett klister mellan många typer av immunceller och blodkärl.

Forskarna upprepade sedan sitt tidigare experiment, men administrerade en antikropp riktad för att hämma VCAM-1 samtidigt som VEGF-uttrycket ökade. Vid en jämförelse med näthinnekärlen hos möss som inte behandlades med inhibitorn visade de VCAM-1-hämmade mössen betydligt färre klumpar av vita blodkroppar och bättre blodflöde i näthinnans blodkärl. Detta innebär att VEGF driver de tidiga stadierna av diabetisk retinopati och retinal venocklusion, liksom de sena stadierna när synen försämras, säger Campochiaro.

”Det skulle vara användbart att blockera VEGF under alla stadier och inte bara sent i sjukdomen när patienterna får symtom”, säger Campochiaro. ”Detta är dock opraktiskt med våra nuvarande metoder, som kräver injektion av anti-VEGF-proteiner i ögat var fjärde till sjätte vecka.”

Teknik som redan håller på att utvecklas kan möjliggöra hållbar leverans av anti-VEGF-läkemedel och genterapi, vilket skulle göra långtidsbehandling mer genomförbar. Blockering av VCAM-1 skulle kunna ge fördelar genom att ytterligare bromsa kärlsammandragningen och sjukdomsutvecklingen, säger han.

Diabetisk retinopati är den främsta orsaken till blindhet i USA och drabbar cirka 5 miljoner vuxna. Noggrann behandling av diabetes och frekventa injektioner av ett anti-VEGF-medel är effektiva för att minska utvecklingen till blindhet hos många patienter, men varje behandling medför en risk för biverkningar eller infektioner.

Retinal venocklusion är den näst vanligaste kärlsjukdomen i näthinnan efter diabetesretinopati.

Andra forskare som medverkat i den här studien är från Johns Hopkins och Max Planck Institute of Molecular Biomedicine. Andrew och Yvette Marriott, Max Planck Society och det tyska forskningsprogrammet stödde forskningen.