Cancer orsakas av mutationer i vårt DNA som gör att cellerna kan växa okontrollerat – och så småningom invadera omgivande vävnad. Melanom är en specifik typ av cancer som bildas i pigmenthaltiga celler, så kallade melanocyter, som främst finns i huden men även på platser som ögat och på slemhinnor.
Men även om de flesta genmutationer är ofarliga är andra det inte och kan sporra till att cancer bildas. Precis som när du bakar en tårta, om du använder fel ingredienser eller fel mängd – kan det hända att din tårta inte blir bra. Generna är det recept som våra celler följer för att tillverka proteiner. Varje mutation – eller receptfel – kan instruera våra celler att skapa olämpliga mängder (antingen för lite eller för mycket), vilket kan få dramatiska effekter på hur cellerna delar sig och växer. Mutationer kan också förändra ett protein på ett sådant sätt att det inte längre fungerar alls eller fungerar för mycket, som om det inte har någon avstängningsknapp.
Cancer utvecklas när gener i våra celler muteras på ett sätt som påverkar tillväxten eller delningen. Forskare kallar dessa gener för ”tumörsuppressorgener” eftersom de skyddar cellerna från att bli cancer. Ibland utvecklas cancer när en skadad cell vägrar att dö genom en process som kallas apoptos och som gör att den kan återvinnas och ombildas av kroppen. Forskare kallar gener som styr denna process för ”onkogener” eftersom de omvandlar en cell till en cancercell.
Mutationer orsakas av många saker, t.ex. tobak, alkohol, föroreningar eller, i fallet med melanom, ultraviolett (UV) strålning. Faktum är att uppskattningsvis 90 % av melanomen direkt kan tillskrivas UV-strålning från solen eller solarium inomhus. UV-strålar förändrar bokstavligen generna i våra celler – och orsakar så småningom cancer. Därför är förebyggande åtgärder – som att söka skugga, applicera solkräm dagligen och bära UPF-kläder – som skyddar dig från solen så viktiga!
Mutationer kan orsaka cancer och kan vara nyckeln till att behandla den
Tack vare framsteg inom forskningen visar sig samma mutationer som orsakar cancer vara till hjälp vid behandling av cancer. Precisionsmedicin, ibland kallad personaliserad medicin, är idén att cancerbehandling bör väljas utifrån en genetisk förståelse av en specifik patients sjukdom.
Targeted therapies skapades för att dra nytta av specifika mutationer för att behandla cancer. Vi kallar dessa ”riktade terapier” eftersom de stör och stänger av specifika onormala proteiner i tumörceller. När vi talar om riktade terapier i melanom menar vi i allmänhet en kombination av BRAF + MEK-hämning – men så är inte alltid fallet.
Immunoterapier var pionjärer inom melanom på grund av det stora antalet muterade gener som förekommer. Forskarna tror att denna höga mutationsbörda gör det lättare för immunsystemet att identifiera cancer om det får rätt stöt. Läkemedel och tillvägagångssätt som introducerades för melanom är nu godkända – eller håller på att testas – för dussintals andra cancertyper.
BRAF/MEK och melanom
Omkring 50 % av hudmelanomen har en muterad eller skadad kopia av BRAF-proteinet (uttalas bee-raf). En BRAF-mutation gör att cellen delar sig okontrollerat och motstår döden, vilket orsakar cancer. Forskarna kallar detta för en ”drivkraftsmutation” eftersom den ger den muterade cellen en överlevnadsfördel jämfört med andra celler i kroppen.
Den första BRAF-hämmaren, Vemurafenib (Zelboraf®), godkändes av FDA 2011. För patienter med en BRAF-mutation var det ett stort genombrott. BRAF-hämmare, som tas dagligen genom munnen, ”smälter” snabbt bort tumörer. Tyvärr utvecklar de flesta patienters melanom resistens och börjar växa igen genom att kringgå BRAF med hjälp av en alternativ väg (vanligtvis MEK) – detta är vad forskarna kallar förvärvad resistens.
Två år senare godkände FDA den första MEK-hämmaren, Trametinib (Mekinist®), och 2014 godkände FDA den första kombinationsbehandlingen av BRAF/MEK, Dabrafenib (Tafinlar) + Trametinib (Mekinist). Kliniska prövningar bekräftar att kombinationen av BRAF/MEK-hämmare tillsammans är effektivare än endera metoden på egen hand. Idag har ytterligare två kombinationer också fått FDA-godkännande Vemurafenib (Zelboraf®) + Cobimetinib (Cotellic™) 2015 och Encorafenib (Braftovi) + Binimetinib (Mektovi) 2018. Även om var och en av dem verkar på samma vägar (BRAF och MEK) och har liknande effekt har de också en distinkt biverkningsprofil.
Andra mutationer och melanom
Omkring 70 % av alla melanom har muterade kopior av BRAF-, GNA11-, GNAQ-, KIT-, MEK1- (MAP2K1-) eller NRAS-proteinet. I allmänhet är dessa mutationer ömsesidigt uteslutande, vilket innebär att man endast ser en mutation hos varje patient. Den specifika mutation som hittas i melanom tenderar att variera beroende på melanomsubtyp:
- I kutant melanom, eller melanom i huden, har ungefär:
- 50% muterade BRAF,
- 20% muterade NRAS, och
- 5% har muterade KIT-proteiner.
- I akralmelanom har ungefär:
- 20% muterade KIT-proteiner
- I uvealt melanom, eller melanom i ögat, har ungefär:
- 80% muterade GNAQ- eller GNA11-proteiner.
- I mukosalt melanom, eller melanom i kroppens slemhinnor, har cirka:
- 20 % muterade KIT-proteiner
Och även om FDA endast har godkänt målinriktade terapier som är specifika för BRAF/MEK i melanom, kan andra mutationer vara ”åtgärdbara” med hjälp av läkemedel som är godkända för andra cancertyper eller sådana som fortfarande befinner sig i kliniska prövningar. Exempelvis kan KIT-muterat melanom behandlas framgångsrikt hos vissa patienter med hjälp av läkemedel som ursprungligen var avsedda för leukemi. Mutationer anses vara ”påverkbara” om det finns läkemedel som är utformade för att specifikt verka på dem. På grund av den otroliga takten i forskningen kan mutationer (eller måltavlor) som inte är påverkbara i dag bli det i framtiden.
Tänk på att du har många behandlingsalternativ, och bara för att du har en åtgärdbar mutation i ditt melanom – betyder det inte nödvändigtvis att riktade terapier är rätt för dig. Prata med din läkare om alla dina behandlingsalternativ, inklusive kliniska prövningar.
Utäckande biomarkörtestning, även känd som genetisk/genomisk testning av din tumör, är det enda sättet att veta vilka mutationer som finns i din tumör och om riktad terapi kan vara ett alternativ för dig.
Hög mutationsbörda förutsäger framgång med immunterapi
Och även om det inte är den enda indikatorn för svar på immunterapi har flera studier visat ett starkt samband mellan antalet mutationer som finns i en melanomtumör och svar på immunterapi och total överlevnad. 1, 2 Sambandet mellan det som forskarna kallar Tumor Mutational Burden (TMB) och svar på immunterapi är så starkt att det används som en prediktiv biomarkör i vissa cancerformer (vilket innebär att ju högre mutationsbörda desto bättre immunterapi förväntas fungera). Trots detta svarar vissa patienter med låg tumörmutationsbörda fortfarande på immunterapi medan vissa patienter med hög mutationsbörda inte gör det. Ytterligare forskning behövs för att upptäcka andra prediktiva biomarkörer för att avgöra vilka patienter som har störst sannolikhet att svara på immunterapi.