N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide Predicts Outcome After Hospital Discharge in Heart Failure Patients

Hjärtsvikt (HF) är ett handikappande tillstånd som medför höga kostnader.1,2 En stor del av den börda som HF innebär är relaterad till sjukhusvård. Prognosen efter utskrivning från sjukhus är dålig, med hög återinskrivningsfrekvens och mortalitet.3-5 Det har varit allmän praxis att skriva ut patienter enligt förbättring av symtomen. I vissa studier har man försökt identifiera patienter med högre risk för död och/eller återinläggning som kan gynnas av en mer intensiv behandling.6

B-typ natriuretisk peptid (BNP) är ett hormon som huvudsakligen har ventrikulärt ursprung och som produceras och frisätts som svar på en ökning av den ventrikulära väggstressen. BNP, den karboxyterminala delen av preprohormonet, utsöndras i perifert blod i ekvimolära proportioner till den aminoterminala delen av preprohormonet (NT-proBNP).7 Det diagnostiska värdet av BNP och NT-proBNP är väletablerat hos patienter med misstänkt HF.8-13 Eftersom BNP- och NT-proBNP-nivåerna kan manipuleras av terapi, minskar i nära korrelation med fallande kiltryck och korrelerar med funktionsförmåga, antog vi att NT-proBNP-nivåerna skulle kunna vara användbara för att bedöma svaret på terapi och definiera en säker tidpunkt för utskrivning.

Syftet med denna studie var att utvärdera värdet av NT-proBNP för att förutsäga dödsfall eller återinläggning på sjukhus inom 6 månader efter utskrivning hos patienter som lagts in med dekompenserad HF.

Metoder

Vi studerade alla patienter som lagts in mellan oktober 2002 och mars 2003 på vår internmedicinska avdelning på grund av dekompenserad HF. Dekompenserad HF definierades som exacerbation av symtom hos patienter med minst 1 NYHA-klassförsämring. Diagnosen HF baserades på European Society of Cardiology-kriterierna eller, hos patienter utan ekokardiografisk utvärdering, Framingham-kriterierna. Patienter med akut koronarsyndrom exkluderades.

Blodprover samlades in inom 24 timmar efter intagningen och före utskrivning i EDTA-innehållande rör. NT-proBNP mättes med ett kemiluminescent immunoassay-kit (Roche Diagnostics) på en Elecsys 2010-analysator (mätområde, 5 till 35 000 pg/mL. Variationskoefficienten inom analysen är 0,9 % vid medelvärden på 474 pg/mL, 1,1 % vid medelvärden på 8005 pg/mL och 0,9 % vid medelvärden på 13 682 pg/mL. Normalområdena är <125 pg/mL för <75-åringar och <450 pg/mL hos äldre personer. Vid analyser av förändringen av NT-proBNP under sjukhusvistelsen klassificerades patienterna i 3 grupper: (1) de vars NT-proBNP-nivåer minskade med behandlingen (NT-proBNP minskade med minst 30 % av utgångsvärdet; n=82), (2) de som inte hade några signifikanta förändringar av NT-proBNP-nivåerna (NT-proBNP förändrades inte med >30 % av utgångsvärdet; n=49), och (3) de som hade ökande NT-proBNP-nivåer (NT-proBNP ökade med minst 30 % av utgångsvärdet; n=25).

Närvaron av volymuppladdning bedömdes vid intagning och utskrivning. Patienterna ansågs ha volymöverbelastning vid förekomst av lungrallor, venös juguladistorsion eller perifert ödem.

Kreatinin och natrium mättes vid intagningen och före utskrivningen. Biokemiska analyser gjordes på sjukhuslaboratoriet med standardmetoder.

Patienterna fick standardbehandling med diuretika (furosemid med eller utan spironolakton), ACE-hämmare och β-blockerare enligt behandlande läkare. Läkarna var blinda för NT-proBNP-nivåerna.

Patienterna följdes upp i 6 månader. Den primära slutpunkten var dödsfall eller återinläggning. Mortalitet av alla orsaker var fördefinierad som sekundär slutpunkt. Övervakningen gjordes genom telefonkontakt med patienter eller anhöriga av en utredare som var blindad för NT-proBNP-nivåerna. Förekomsten och orsaken till återinläggningar eller dödsfall bekräftades genom att konsultera kliniska journaler och dödsattester.

Statistisk analys

Vi analyserade data med hjälp av SPSS. Förändringar i kontinuerliga variabler jämfördes med hjälp av Wilcoxon-testet. χ2-testet användes för att jämföra proportioner mellan de 3 grupperna som definierades av svarsmönstret för det natriuretiska peptidsystemet. Skillnader i kontinuerliga variabler mellan dessa 3 klasser av patienter testades med hjälp av ANOVA. Överlevnadskurvorna uppskattades enligt Kaplan-Meier-metoden och jämfördes med log-rank-testet. Sambandet mellan oberoende variabler och tid till utfallet bedömdes med hjälp av Cox-regression och uttrycks som hazardkvot (HR) och 95 % KI. Om inget annat anges presenteras resultaten som medelvärde ± SD för numeriska variabler och som antal (procent) för kategoriska variabler. En signifikansnivå på 5 % användes.

Den lokala etikkommittén godkände studien. Patienterna gav informerat samtycke.

Resultat

Under studieperioden togs 182 patienter in på sjukhus på grund av dekompenserad HF. Av dessa avled 26 (14,3 %) på sjukhuset. Resultaten avser de återstående 156 patienterna. Av dessa diagnostiserades 129 enligt European Society of Cardiology-kriterierna och 27 uppfyllde Framingham-kriterierna för HF-diagnostik. I tabell 1 beskrivs patienternas baslinjegenskaper. NT-proBNP-plasmanivåerna minskade signifikant under sjukhusvistelsen (P<0,001). Tabell 2 visar sambandet mellan patienternas egenskaper och behandlingsvariabler och mönstren för NT-proBNP-variation.

Under uppföljningsperioden på 6 månader avled 28 patienter (17,9 %), alla utom 1 av kardiovaskulära orsaker. Femtioåtta patienter (37,2 %) återinfördes under denna period, och i 43 av dessa berodde återinförandet på dekompenserad HF. Den kombinerade slutpunkten död eller återinläggning observerades hos 67 patienter (42,9 %). Tid till första händelsen användes som beroende variabel i överlevnadsanalysen.

Univarierad Cox-regressionsanalys för identifiering av prediktorer för negativa händelser efter utskrivning från indexinläggning visas i tabell 3. Andelen patienter vars NT-proBNP-nivåer minskade var högre bland patienter som skrevs ut i NYHA-klass I eller II än bland dem i klass III eller IV. På samma sätt var denna andel större bland patienter som skrevs ut utan tecken på volymöverbelastning, även om dessa associationer inte nådde statistisk signifikans. Bland patienter som skrevs ut i NYHA-klass I eller II fanns det fortfarande ett starkt och signifikant samband mellan förändringsmönstret i NT-proBNP och tiden till återinläggning eller dödsfall (HR, 1,93; 95 % KI, 1,00 till 3,71 för förändring <30 %; HR, 6,96, 95 % KI, 3,44 till 14,1 för ökning ≥30 %, jämfört med dem som hade minskat NT-proBNP med minst 30 %). Bland de 64 patienter som skrevs ut utan volymöverbelastning observerades ett positivt samband mellan förändring av NT-proBNP och utfallet (HR, 2,66; 95 % KI, 0,77 till 9,18 för förändring <30 %; HR, 16,04; 95 % KI, 9,49 till 52,02 för ökning ≥30 % jämfört med dem med minskande NT-proBNP med minst 30 %).

Nivåerna av NT-proBNP i plasma mättes hos 25 av de 58 patienter som återinfördes under uppföljningen. NT-proBNP vid återinläggning hos dessa patienter var signifikant högre än NT-proBNP vid utskrivning från indexinläggningen (19 409,6±34 030,6 jämfört med 13 004,7±32 789,7 pg/mL; P<0,001). Å andra sidan var NT-proBNP i slutet av uppföljningen hos 27 av de 89 patienterna utan händelser signifikant lägre än utskrivningsvärdena (2720,7±384,3 mot 4643,0±3819,2 pg/mL; P=0,001).

Tjugofem patienter hade ≥2 sjukhusinläggningar under uppföljningen. NT-proBNP-nivåerna vid utskrivning hos dessa patienter var högre än hos patienter med endast 1 sjukhusvistelse under uppföljningen (27 477,3±44 617,2 jämfört med 11 432,7±11 847,9 pg/mL; P=0,05).

När NT-proBNP-nivåerna vid intagningen och vid utskrivningen dikotomiserades enligt medianen, var det endast nivån vid utskrivningen som var signifikant förknippad med tiden till en oönskad händelse (figur 1). Variationen av NT-proBNP-nivåerna, uttryckt som förändringen av nivåerna under sjukhusvistelsen, var den starkaste prediktorn för dödsfall eller återinläggning. I figur 2 presenteras Kaplan-Meiers kumulativa kurva för överlevnad utan sjukhusvistelse enligt förändringen av NT-proBNP.

Tabell 4 visar den slutliga multivariata Cox-regressionsmodellen som utfördes genom en stegvis metod som började med alla variabler som i den univariata analysen var signifikant förknippade med en högre risk för att dö eller återinföras.

När dödsfall som enda slutpunkt analyserades var resultaten mycket likartade, förutom att ålder och förmaksflimmer var signifikanta prediktorer för dödsfall i den univariata analysen. Den multivariata modellen för förklaring av dödsfall visas i tabell 4.

Diskussion

Dessa resultat tyder starkt på att variationer i NT-proBNP-nivåer under sjukhusvistelse och NT-proBNP-nivåer före utskrivningen är prediktorer för återinläggning på sjukhus och dödsfall inom 6 månader efter utskrivningen hos sjukhusvårdade HF-patienter. Således är mätning av NT-proBNP potentiellt användbart för att hjälpa kliniker att fatta beslut om att skriva ut HF-patienter.

Beslutet om att skriva ut patienter med dekompenserad HF bestäms av uppnåendet av terapeutisk justering och huvudsakligen av subjektiv utvärdering (symtom) och tecken. Detta resulterar i återinskrivningsfrekvenser på mellan 20 % och 50 % efter 6 månader.1-3,6 Det behövs ett tillvägagångssätt för att minska denna höga frekvens av återinskrivningar och relaterade kostnader.

Det prognostiska värdet av BNP och NT-proBNP vid HF och vid akuta kranskärlssyndrom är väletablerat.10,14-17 Vi och andra har rapporterat att höga BNP-nivåer är relaterade till 1- och 6-månaders återinläggning och dödlighet hos patienter med dekompenserad HF.18-20 I dessa studier var BNP-nivåer före utskrivning och BNP-förändringarnas riktning starkt associerade med utfallet. I vår studie var prognosen för patienter med en meningsfull minskning av NT-proBNP-nivåerna (>30 % av utgångsvärdet) betydligt bättre än för patienter utan någon signifikant förändring eller ökning av NT-proBNP-nivåerna, vilket tyder på att dessa patienter verkligen förbättrades under sjukhusvistelsen. Identifieringen av patienter med framgångsrik sjukhusbehandling (lågriskpatienter) kan vara upprinnelsen till att utveckla regler för strategier för utskrivning från sjukhus. I detta sammanhang är det särskilt relevant att variationen i NT-proBNP-nivåerna tillförde prognostisk information till det kliniska subjektiva intrycket av förbättring, vilket visas av det positiva sambandet mellan förändringsmönstret i NT-proBNP och tiden till återinläggning eller dödsfall bland patienter som skrevs ut i låg NYHA-klass och utan tecken på volymuppladdning.

Patienter som uppvisade en ökning av NT-proBNP-nivåerna med ≥30 % under inskrivningstiden hade den mest negativa prognosen. Faktum är att dessa patienter har behandlats mindre aggressivt. Betydligt färre fick ACE-hämmare och spironolakton vid utskrivningen. Detta faktum återspeglar förmodligen denna svårt sjuka undergrupps oförmåga att tolerera införandet av dessa mediciner. Multivariat analys visade dock att oförmågan att tolerera ACE-hämmare eller spironolakton inte hade något oberoende prognostiskt värde, troligen på grund av den lilla storleken på denna undergrupp.

Dessa resultat ger belägg för att förändringar i neurohumoral aktivering är förknippade med proportionella förändringar i mortalitet och morbiditet. I vårt urval hade patienter med en deaktivering av det natriuretiska systemet ett bättre resultat än de som bibehöll aktiveringen av systemet. Våra data tyder på att NT-proBNP skulle kunna vara en vägledning för terapins effektivitet eftersom neurohormonella nivåer ökar med utvecklingen av HF och är korrelerade med förekomsten av negativa utfall. Mekanismen för bibehållen aktivering av det natriuretiska peptidsystemet har inte behandlats i vår studie. Tidigare uppgifter tyder dock på att det vid svår HF finns en dämpning av det natriuretiska svaret på endogena och exogena natriuretiska peptider10 . Huruvida interventioner som syftar till att förbättra effektiviteten hos det natriuretiska systemet skulle vara effektiva och ändra prognosen förtjänar att undersökas.

Nyttan av seriella utvärderingar av BNP har tidigare utvärderats hos ambulerande HF-patienter.21,22 Mätning av BNP med fyra månaders mellanrum i Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) gav ytterligare prognostisk information. Patienter med en ökning av BNP-nivåerna >30 % hade en nästan dubbelt så hög dödlighet. Patienter med >45 % minskning av BNP-nivåerna hade en betydligt lägre dödlighet än de med en ökning av BNP på >30 %. Vi har tidigare funnit att patienter med höga utgångsnivåer och ökande BNP-nivåer under en 8-12-månadersperiod hade ett illavarslande utfall, medan patienter med låga utgångsnivåer av BNP som minskade under uppföljningen hade ett utmärkt utfall med en 3-års mortalitet på <10 %. Våra resultat utvidgar dessa data från ambulanta patienter till sjukhusvårdade HF-patienter.

Det var inte syftet med vår studie att utvärdera effekten av behandling i NT-proBNP. Tidigare rapporter har visat att BNP-nivåerna kan manipuleras av terapi och att de minskar i nära relation till det fallande kiltrycket hos patienter med svår HF under invasiv hemodynamisk övervakning.23-26 Hos ambulerande patienter finns det nu en betydande mängd bevis som visar att ACE-hämmare, angiotensin II-receptor 1-antagonister och spironolakton sänker BNP-nivåerna.21,23-26 Minskningen av BNP som svar på β-blockerare observeras efter 6 till 12 månaders behandling.27 En pilotstudie rapporterade att HF-behandling som styrs för att sänka NT-proBNP-nivåerna är förknippad med förbättrad prognos jämfört med behandling enligt klinisk status.28 Det är dock oklart om alla patienter med svår HF nödvändigtvis svarar på behandling med minskande BNP.

Vår studie är en singelcenterstudie och dess reproduktion på andra centra eller genom multicenterstudier skulle argumentera för dess validitet. Dessa resultat stämmer dock överens med tidigare observationer.18-20 Dessutom har observationer från enskilda centra i olika ämnen, t.ex. differentialdiagnos av patienter med akut dyspné, senare validerats i multicenterstudier.12,29 Vårt urval omfattade mycket gamla patienter, >50 % kvinnor och ≈20 % med bevarad systolisk funktion, vilket representerar en verklig sjukhusvårdad HF-population.

Det är känt att BNP-nivåerna snabbt kan sjunka vid behandling med upp till 50 % mellan besöken hos ambulerande patienter.30 Patienter med klinisk förbättring under en uppföljning på 6 till 12 månader har en minskning av BNP-nivåerna med 45 %.31 Vi definierade godtyckligt 30 % variation av NT-proBNP-nivåerna som tröskel för meningsfull variation eftersom sjukhusvistelsens längd var mycket kortare än tiden mellan de ambulatoriska besöken och eftersom den biologiska variabiliteten är lägre vid bestämning av NT-proBNP än vid BNP.32 I en tidigare liten studie hade dessutom patienter med den sämsta prognosen en 15-procentig minskning av NT-proBNP-nivåerna, medan patienter som inte drabbades av det ogynnsamma utfallet hade en minskning >30 %.33 Eftersom detta var en single center-studie kan vårt gränsvärde inte extrapoleras, och det behövs fler studier för att identifiera det bästa gränsvärdet och de procentuella variationerna som kan extrapoleras till vilken grupp som helst av sjukhusinlagda HF-patienter.

Våra resultat överensstämmer med vår hypotes och föreslår ytterligare en möjlig användning för NT-proBNP, som är en billig, potentiellt allmänt tillgänglig markör för neurohumoral aktivering vid HF. Objektiva data som NT-proBNP ger kan vara användbara för att minska den nuvarande godtyckligheten i utskrivningsbeslutet och för att välja ut patienter som behöver en mer intensiv intervention.

Fotnoter