INLEDNING
Hjärtsvikt är en vanlig orsak till sjukhusvistelse och dödsfall i den utvecklade världen. Att förbättra diagnosen och vården av patienter med detta syndrom skulle kunna ha stor inverkan på den associerade dödligheten och hälsokostnaderna. Mot denna bakgrund kan kännedom om plasmakoncentrationerna av vissa natriuretiska peptider vara mycket användbar vid diagnostisering av hjärtsvikt.1
Hjärtats endokrina funktion bekräftades för över 20 år sedan med upptäckten av atrial natriuretisk peptid (ANP). Detta ledde så småningom till beskrivningen av en familj av peptider som är involverade i den kardiovaskulära homeostasen (den natriuretiska peptidfamiljen) vars medlemmar har liknande struktur men olika genetiskt ursprung. Dessa peptider främjar natriures och diures, fungerar som vasodilatorer och har antimitogena effekter på kardiovaskulära vävnader.2 Två medlemmar av denna familj, ANP och Brain natriuretic peptide (BNP), utsöndras av hjärtat främst som svar på den sträckning av myokardiet som orsakas av volymöverbelastning eller som svar på hypertrofi.3 De endokrinologiskt aktiva C-terminala peptiderna – ANP och BNP – och deras N-terminala prohormonfragment kan hittas i plasma.
Natriuretiska peptider är också användbara som oberoende markörer vid riskstratifiering. Ökade blodnivåer av dessa peptider har registrerats vid kongestiv hjärtsjukdom och akut hjärtinfarkt (AMI), vilket tyder på att de spelar en roll i patofysiologin för dessa tillstånd.4-6
Högt blodtryck drabbar mer än hälften av alla äldre, och prevalensen fortsätter att öka med åldern.7 Högt blodtryck är förknippat med en ökad risk att utveckla kongestiv hjärtsjukdom, och patienter med hypertrofi i vänster kammare eller kronisk hjärtsvikt har en mycket större risk att dö.8 Högt blodtryck ökar också risken för att drabbas av en cerebrovaskulär olycka, kranskärlssjukdom, terminal njursjukdom och dödsfall.7 Majoriteten av människorna vet att det är viktigt att övervaka sitt blodtryck, men få gör det. Den sjuklighet och dödlighet som är förknippad med problemet förblir därför hög. Rekommendationerna i den sjunde rapporten från Joint National Committee for the Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure och från WHO-International Society of Hypertension9 innehåller de senaste riktlinjerna för familjeläkare för kontroll av högt blodtryck samt information om förebyggande, upptäckt, bedömning och behandling. Liknande information ges om dess associerade sjuklighet.
Förhöjda plasmakoncentrationer av N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP) är förknippade med ökad väggspänning, och högt blodtryck är en vanlig orsak till den sistnämnda i vänster kammare (LV).10 I den föreliggande studien undersöks plasmakoncentrationer av NT-proBNP hos patienter med och utan diagnosen hjärtsvikt, i ett försök att utvärdera inflytandet av högt blodtryck. Studiepopulationen valdes ut bland patienter med dyspné, med tanke på deras höga sannolikhet att drabbas av hjärtsvikt, för att utvärdera användningen av NT-proBNP vid diagnos av detta syndrom i den allmänna befolkningen.
Patienter och metoder
Studiernas population
Patienterna rekryterades från PANES11 -studiedatabasen (Prevalencia de Angina de Pecho en España–The Prevalence of Angina in Spain study). De utvalda – alla med dyspné – kom från Valencia Community (östra Spanien: provinserna Castellón, Valencia och Alicante). Totalt 999 patienter i databasen bodde i denna region, varav 432 uppgav att de led av någon grad av dyspné (efter att ha fått en detaljerad muntlig förklaring av symtomen). Alla 432 patienter hänvisades ursprungligen till sina respektive sjukhus (totalt 10 deltog i studien), av dessa gick 215 patienter med på att delta i studien. Alla genomgick blodprovstagning, en ekodopplerundersökning och fyllde i ett särskilt frågeformulär där man frågade om de någonsin hade diagnostiserats med högt blodtryck9 och vilken typ av medicinering de hade fått utskriven. Blodtrycket för varje patient togs också (för att användas vid senare beräkningar); de som uppfyllde de diagnostiska kriterierna för högt blodtryck betraktades som hypertoniker.
Studieprotokollet godkändes av de lämpliga revisionsnämnderna eller de etiska kommittéerna vid varje center. Studien utfördes i enlighet med de riktlinjer för klinisk praxis och etiska normer för experiment på människor som fastställts i Helsingforsdeklarationen. Alla patienter gav sitt skriftliga, informerade samtycke till att delta. I slutet av studien fanns fullständiga data tillgängliga för 202 patienter.
De huvudsakliga kardiologiska sjukdomar som diagnostiserades var ischemisk hjärtsjukdom (n=31), klaffsjukdom (n=7), dilaterad kardiomyopati (n=3) och medfödd hjärtsjukdom (n=1). Sjuttiotvå patienter fick diagnosen hypertoni och behandlades (58 % med angiotensinkonverterande enzymhämmare, 42 % med kalciumantagonister, 32 % med diuretika och 11 % med betablockerare). Av dessa patienter fick 63,7 % monoterapi, 33,4 % fick 2 läkemedel och 2,9 % fick 3. Dessutom fastställdes funktionsklassen för alla patienter enligt kriterierna från New York Heart Association (NYHA) (tabell 1). Trettioen patienter konstaterades ha diabetes mellitus och 37 diagnostiserades med andra sjukdomar. Av de 202 patienter som genomförde studien var 73 överviktiga (kroppsmasseindex >30 kg/m2).
Analys av NT-proBNP-nivåer
Blodprover (i EDTA) togs ut genom venapunktur efter att patienterna hade legat i ryggläge i minst 30 minuter. Proverna separerades i sina komponentfraktioner genom centrifugering i Eppendorf-rör innan de transporterades till laboratoriet för analys. Koncentrationen av NT-proBNP i EDTA-plasma bestämdes i duplikat (och blint) genom immunoenzymatisk in vitro-analys med hjälp av ett ELISA-kit (Roche Diagnostics);12 resultaten uttrycks i pg/mL (mätintervall 0-2069 pg/mL).
Ekokardiografisk studie
Denna del av studien utfördes med hjälp av ett antal standardiserade ekokardiografisystem (de som fanns tillgängliga på de 10 sjukhus som deltog). Alla var utrustade med 2,5 MHz transducers. Bilderna och Doppler-spåren spelades in på videoband för centraliserad analys (blind för resultaten av andra tester).
Alla tvådimensionella bilder, Doppler-spektrumet och färgdoppler, analyserades med hjälp av ett datoriserat system (EcoDat; Software Medicina S.A.). Medelvärden för varje dopplervariabel beräknades för 4 hjärtcykler hos varje patient.
Mitralklaffens flödespropagationshastighet (Vp) bestämdes enligt tidigare beskrivning,13 med värdet 45 cm/s som gränsvärde för diagnos av diastolisk dysfunktion. A- och E-vågorna i den transmittrala flödeshastigheten mättes med pulsdoppler , och E/A-förhållandet beräknades. Area-längd-metoden användes för att beräkna ejektionsfraktionen (EF) (100x(/slutdiastolisk volym). Gränsen för systolisk dysfunktion sattes till 50 %.14 Vänsterkammarmassa bestämdes enligt tidigare beskrivning.15
Intraobservatörs- och interobservatörsvariabiliteten för Vp var 7,2±8,0 % respektive 8,0±8,0 % (den absoluta skillnaden dividerad med medelvärdet av alla mätningar).
Statistisk analys
Resultaten uttrycks som medelvärde ± standardavvikelse (SD), med undantag för NT-proBNP (icke-symmetrisk fördelning), som uttrycks som median plus intervall. Man skiljde på två patientgrupper: de med och de utan diagnos av högt blodtryck. Student t-testet för oberoende urval användes för att jämföra kontinuerliga, normalfördelade variabler. Fisher exact-testet användes för att jämföra kvalitativa oberoende variabler. Mann-Whitney U-testet användes för att jämföra NT-proBNP-värdena hos de hypertoniska och icke hypertoniska patienterna.
När patienter med systolisk – och senare diastolisk – dysfunktion uteslöts användes Mann-Whitney U-testet återigen för att jämföra NT-proBNP-nivåerna hos de hypertoniska och icke hypertoniska patienterna.
Alla statistiska beräkningar utfördes med hjälp av Statistical Package for the Social Sciences (SPSS/PC) v10.1, (SPSS Inc. Chicago, Illinois). Signifikans sattes till P
RESULTAT
För populationen som helhet var medelvärdena för NT-proBNP, Vp, EF och LV-masseindex 88 (0-2586) pg/mL, 60±19 cm/s, 63±8 % respektive 112±47 g/m2.
Fördelningen av patienter med diagnosen något hjärtproblem över de hypertensiva och icke-hypertensiva grupperna var: ischemisk hjärtsjukdom–hypertensiv 48 %, icke-hypertensiv 52 %–, klaffsjukdom –hypertensiv 43 %, icke-hypertensiv 57 %–, dilaterad kardiomyopati–hypertensiv 33 %, icke-hypertensiv 67 %–; 1 patient med högt blodtryck fick diagnosen med medfödd hjärtsjukdom. Enligt de kliniska och ekokardiografiska undersökningarna hade 50 % av patienterna dyspné av icke-kardiellt ursprung.
Patienter med diagnosen högt blodtryck (n=72, Vp=58±19 cm/s, EF=64±9%, LV-masseindex=127±45 g/m2) visade sig ha högre NT-proBNP-nivåer än de med normalt blodtryck (n=130, Vp=61±9 cm/s, EF=63±8%, LV-masseindex=105±47 g/m2): 123 pg/mL jämfört med 77 pg/mL; P
När patienter med systolisk dysfunktion i vänster kammare exkluderades (EF50%) och hypertensiva och icke-hypertensiva patienter jämfördes (hypertensiva patienter: n=65, Vp=59±19 cm/s; icke-hypertensiva patienter n=114, Vp=63±19 cm/s) fann man återigen att de med högt blodtryck hade högre NT-proBNP-nivåer (119 jämfört med 72 pg/mL hos icke-hypertensiva patienter; PP=NS).
Varjämförelsen av NT-proBNP-nivåerna mellan hypertensiva och icke-hypertensiva patienter med avseende på etiologisk grupp visade att de som inte hade någon kardiologisk diagnos men som hade högt blodtryck (n=52) hade högre NT-proBNP-nivåer i plasma än de som hade normalt blodtryck (n=108) (34 pg/mL jämfört med 19 pg/mL; P P
I patienter med klaffsjukdom (n=7) visade sig hypertensiva patienter ha en genomsnittlig NT-proBNP-nivå på 228 (125-316) pg/m, medan de med normalt blodtryck hade 50 (28-84) pg/mL (P P P
I patienter med ischemisk hjärtsjukdom (n=31) sågs inga signifikanta skillnader i NT-proBNP-nivåerna mellan de som hade högt blodtryck och de som inte hade det.
Det lilla antalet patienter med dilaterad kardiomyopati (n=3) innebar att inga sådana jämförelser kunde göras.
DISKUSSION
Det natriuretiska peptidsystemet blir som mest aktivt när det finns ventrikulär dysfunktion. Nyligen har det bekräftats att av alla studerade neurohormoner är de kardiella natriuretiska peptiderna de bästa prediktorerna för morbiditet och mortalitet hos AMI-patienter (när de mäts i den subakuta fasen) och hos patienter med kronisk hjärtsvikt.2,16 Dessa peptider har en utmärkt negativ prediktiv förmåga, särskilt hos högriskpatienter. En ökning av BNP-värdena är tillräcklig för att motivera ytterligare tester.2 Dessutom är de natriuretiska peptiderna användbara vid kontroll av behandlingen och för övervakning av sjukdomsförloppet hos patienter med hjärtsvikt. De kan också användas vid riskstratifiering med avseende på hjärtsvikt och hjärtinfarkt.2,17 Höga plasmanivåer av NT-proBNP är också förknippade med ökad väggspänning (som är direkt relaterad till ventrikeltrycket) –och högt blodtryck är en vanlig orsak till ökad väggspänning i vänster kammare.10 Högt blodtryck drabbar mer än hälften av alla äldre personer och dess prevalens fortsätter att öka med åldern.7 Eftersom hjärtsvikt och högt blodtryck ofta förekommer samtidigt undersöktes i denna studie plasmakoncentrationerna av NT-proBNP i en population med dyspné; de med och utan diagnos av högt blodtryck jämfördes med tanke på den kliniska och epidemiologiska betydelsen av eventuella fynd.
Resultaten visar att plasmakoncentrationerna av NT-proBNP är högre hos patienter med högt blodtryck jämfört med dem som inte har en sådan diagnos. Fördelningen av patienter med hjärtsjukdom mellan de hypertoniska och icke hypertoniska patientgrupperna var likartad. Eftersom systolisk dysfunktion är förknippad med ökade NT-proBNP-nivåer18 uteslöts dessa patienter i den andra analysfasen, och det visade sig att hypertoniska patienter fortfarande uppvisade höga nivåer av peptiden. I ett tredje steg uteslöts de patienter med diastolisk dysfunktion (en annan potentiell orsak till höga NT-proBNP-nivåer – se Lubian et al19) från analysen.13 Lubian et al19 fann förhöjda NT-proBNP-nivåer hos patienter med diastolisk dysfunktion men normal systolisk funktion, men skillnaderna mellan hypertensiva och icke-hypertensiva patienter försvann. Detta visar att hos de aktuella hypertensiva patienterna ökade peptidnivåerna på grund av förändringar i den diastoliska funktionen. Med andra ord ökar NT-proBNP-nivåerna hos patienter med dyspné och högt blodtryck troligen på grund av diastolisk dysfunktion.20,21
Många dopplerindex används för att beskriva diastolisk dysfunktion, men i föreliggande arbete användes ett Vp på 45 cm/s som avgränsningspunkt för diastolisk dysfunktion (enligt beskrivning av García et al13). Till skillnad från andra index är Vp en välkänd dopplervariabel som är förknippad med diastolisk dysfunktion i vänster kammare.22 Dessutom återspeglar Vp förändringar i relaxation, distensibilitet och styvhet, och dess fluktuationer är samtidiga med förändringar i andra variabler (tabell 2). I det aktuella arbetet visade sig dessutom Vp-resultaten vara mycket reproducerbara.
Med avseende på EF användes 50 %-nivån som gränsvärde för systolisk dysfunktion: litteraturen visar ett värde på 14 Även om den registrerade genomsnittliga EF var godtagbar bör man komma ihåg att endast cirka 50 % av patienterna hade dyspné av kardialt ursprung, och att det inte var möjligt att bekräfta deklarationerna hos de återstående patienterna när specifika tester (NYHA) utfördes. Även om EF i klinisk praxis används som ett absolut värde (trots att man vid diagnosen av systolisk dysfunktion i vänster kammare måste välja en brytpunkt) råder det ingen tvekan om att det är ett relativt värde för varje hjärta och att små minskningar av en patients EF (jämfört med tidigare mätningar) kan tolkas som systolisk dysfunktion. I en allmän population av äldre patienter (som de som ingick i den aktuella studien) kan förändringar i både systolisk och diastolisk funktion förekomma. Detta kan leda till förändringar i symtomens svårighetsgrad utan att detta återspeglas i mätningarna av EF i vila.23
Den utrustning som användes för att registrera NT-proBNP-nivåerna var av första generationen, och resultaten visade ett brett intervall från 0-2586 pg/mL. Den nedre detektionsgränsen kan inte ha varit tillräckligt känslig – därav avläsningarna på 0 pg/mL. Icke desto mindre visar dessa resultat att värdena stämmer överens med de väl validerade dopplerindexen och den statistiska analysen stöder de slutsatser som dras av resultaten. Värdena i ett intervall som överlagrar en grupp på en annan i den allmänna befolkningen skulle inte existera när det gäller en enskild patient.
För icke-hypertensiva patienter med en EF>50 och en Vp på >45 cm/s varierade NT-proBNP-värdena från 0-997 pg/mL – ett högre värde än vad som kunde förväntas. Detta skulle kunna bero på mitral- eller aortakörtelregurgitation hos vissa patienter som fortfarande har en god kammarfunktion, men som uppvisar en ökad vänsterkammarvolym.24,25
Den statistiska analys som använts skulle ha varit tvåvägs ANOVA, där effekten av förekomsten eller frånvaron av högt blodtryck på uppkomsten av systolisk eller diastolisk dysfunktion skulle ha undersökts.26 Under optimala förhållanden skulle de resultat som erhållits ha varit mer slagkraftiga. Men eftersom fördelningen inte var normal var tvåvägs ANOVA omöjlig, och det förfarande som beskrivs ovan valdes.
Sammanfattningsvis visar detta arbete att hypertoniker i en allmän population har högre NT-proBNP-nivåer än personer med normalt blodtryck. Denna skillnad bibehålls när patienter med systolisk dysfunktion tas bort från analysen. När de med tecken på både systolisk och diastolisk dysfunktion tas bort ses dock inga signifikanta skillnader mellan hypertensiva och icke-hypertensiva patienter. Det faktum att NT-proBNP-nivåerna var högre i den hypertoniska populationen med dyspné (vilket till stor del beror på förändringar i den diastoliska funktionen) kan skapa förvirring som kan minska NT-proBNP:s specificitet vid diagnos av hjärtsvikt. Dessa resultat bör beaktas i kliniska och epidemiologiska studier där det finns patienter med hjärtsvikt och högt blodtryck. Den aktuella studien skulle kunna tjäna som grund för användning av NT-proBNP-nivåer vid kontroll av behandling och övervakning av patienter med högt blodtryck.
Full engelsk text finns på: www.revespcardiol.org
FÖRKORTNINGAR
NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.
PANES: Prevalence of Angina in Spain study (Estudio Prevalencia de Angina de Pecho en España).
LV: vänster kammare.
Vp: mitralisklaffens flödespropagationshastighet.
EF: ejektionsfraktion.
E/A: förhållandet mellan E och A-vågorna i transmittral flödeshastighet.
Detta projekt finansierades av Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Salud Carlos III, projekt FIS 01/0943.