IMAGE: Digital ILC 2020: Digital International Liver Congress™ 2020 avslöjar nya läkemedel som syftar till att bota kronisk HBV-infektion: Framsteg mot att hitta ett botemedel mot kronisk infektion med hepatit B-virus (HBV) presenterades vid årets Digital International Liver Congress™ (DILC). Nya resultat från studier av flera nya medel som utformats för att uppnå ett funktionellt botemedel mot denna kroniska leversjukdom presenterades vid kongressen för forskare från hela världen. Även om många av dessa tidiga försök fokuserade på säkerhet och tolerabilitet visade de också vissa lovande tecken på framsteg i kampen mot HBV-infektion.
Chronisk HBV-infektion fortsätter att kräva ett tungt pris över hela världen trots att det finns effektiva vacciner och förbättrade behandlingar. Två klasser av läkemedel är för närvarande godkända för behandling av HBV: nukleos(t)ide omvänt transkriptashämmare (NRTI) och interferon-? Dessa behandlingar kan åstadkomma virusundertryckning men leder sällan till att hepatit B-ytanantigen (HBsAg) försvinner, vilket anses vara en ”funktionell” bot och det eftersträvade målet för HBV-behandling. Hittills har inget enskilt medel eller någon kombination av behandlingar uppnått detta mål.
De nya behandlingar som diskuteras vid DILC 2020 utnyttjar nya verkningsmekanismer för att försöka föra oss närmare ett botemedel, genom att störa produktionen av virusproteiner som HBsAg, hämma HBV-kärnproteinet direkt och rikta in sig på immunsystemet för att kontrollera HBV.
Targeting the production of viral proteins
I sammanlagt fyra studier som presenterades vid DILC 2020 utvärderades denna strategi för HBV, antingen med hjälp av RNA-interferens (RNAi) eller antisense-oligonukleotider för att hämma virusets förmåga att syntetisera de komponenter som det behöver för att replikera sig.
Två studier innefattade kombinationen av NRTI:er med nya RNAi-behandlingar: JNJ-3989 (Arrowhead Pharmaceuticals/Janssen) och VIR-2218 (Vir Biotechnology, Inc./Alnylam Pharmaceuticals). I den första studien behandlades 40 patienter med kroniskt HBV med NRTIs plus tre månatliga doser subkutant (sc) JNJ-3989 (100 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg). Vid HBsAg nadir uppnådde 39/40 (97,5 %) patienter en ?1 log10 IU/mL minskning från dag 1 HBsAg-värdena, och 22 (56 %) av dessa hade en ihållande HBsAg-reduktion (?1 log10 IU/mL) cirka 9 månader efter den sista dosen av JNJ-3989. I den andra pågående studien fick 24 patienter med kroniskt HBV NRTIs plus två sc-injektioner av VIR-2218 i olika doser. En undergrupp av patienter som fick dosen 50 mg uppnådde maximala minskningar av HBsAg vid vecka 12, med en genomsnittlig minskning på 1,5 log10 IU/mL från baslinjen. En genomsnittlig minskning från baslinjen av HBsAg på 1,0 log10 IU/mL bibehölls genom vecka 28 i denna kohort, och behandlingen tolererades generellt väl utan kliniskt signifikanta ALT-förhöjningar.
Två nya antisense-oligonukleotider presenterades också vid DILC 2020: ISIS 505358/GSK3228836 (Ionis Pharmaceuticals Inc./GlaxoSmithKline) och RO7062931 (Roche). De gav minskningar av HBsAg i en klinisk prövning i tidig fas hos patienter med kronisk HBV.
I en fas 2a, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie administrerades doser av 300 mg ISIS 505358/GSK3228836 genom veckovis sc-injektion till NRTI-naiva patienter samt patienter som fick NRTI (N=24). Signifikanta minskningar av HBsAg observerades i båda patientgrupperna från baslinjen till dag 29. I den NRTI-naiva gruppen (n=12) nådde den genomsnittliga minskningen -1,56 log10 IU/mL (p=0,001 jämfört med placebo). Större genomsnittlig minskning på -2,51 log10 IU/mL observerades i gruppen NRTI-behandlade patienter (n=5). I båda behandlingsgrupperna hade sex patienter HBsAg-reduktioner >3,0 log10 IU/mL, med nivåer som föll under kvantifieringsgränsen (0,05 IU/mL) hos fyra individer.
I en fas 1-studie av RO7062931, en GalNAc LNA antisense oligonukleotid, fick 59 patienter med kronisk HBV-infektion på NRTI-behandling sc RO7062931, i olika doser och doseringsintervall, under en 4-veckorsperiod. Behandlingen tolererades väl och dosberoende minskningar av HBsAg observerades. Största genomsnittliga nadir HBsAg-reduktioner på 0,5 log IU/mL observerades med doseringsregimen RO7062931 på 3 mg/kg per vecka.
Targeting the HBV core protein
Ett annat sätt att hämma viruset är att rikta sig direkt mot dess komponentproteiner. Denna strategi användes i en studie med 26 patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatit B som var virologiskt supprimerade efter en genomsnittlig duration på 4 år av NRTI-behandling. I studien randomiserades patienterna, förutom att bibehålla sin NRTI, till att få antingen den nya orala HBV-kärnhämmaren ABI-H0731 (Assembly Biosciences, Inc.) 300 mg en gång dagligen eller placebo i 24 veckor. Vid vecka 24 gav ABI-H0731 djupare virussuppression med en ökning av andelen patienter med HBV-DNA
Inducerande av immunsvar mot HBV
Under de senaste åren har man i allt högre grad utforskat hur HBV kan kringgå det medfödda immunförsvarets förmåga till mönsterigenkänning. Att främja ett mer fullständigt immunsvar mot viruset är en annan potentiell väg för att bekämpa ihållande infektioner. Denna strategi undersöktes i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad fas 2-studie som undersökte effekten och säkerheten av 24 veckors behandling med en toll-like receptor 8 (TLR8)-agonist, selgantolimod. Trettionio viralt undertryckta vuxna med kronisk HBV-infektion fick oralt selgantolimod 1,5 mg eller 3,0 mg eller placebo en gång i veckan i 24 veckor. Dosproportionella ökningar av cytokiner och förändringar i NK-, DC- och CD8+ T-celler observerades. Behandlingen tolererades väl och vid vecka 48 hade 5 % förlorat HBsAg och 16 % HBeAg-positiva patienter hade uppnått HBeAg-förlust.
”Utvecklingen av nya terapier för persisterande HBV-infektion är för närvarande ett av de mest livliga områdena inom hepatologin”, säger Dr Tobias Böttler, från universitetssjukhuset i Freiburg, Tyskland, och styrelseledamot i EASL. ”Med så många olika tillvägagångssätt som visar lovande resultat när det gäller HBsAg-minskning och till och med HBsAg-förlust verkar vi närma oss utvecklingen av ett funktionellt botemedel.”
Om The International Liver Congress™
Denna årliga kongress är EASL:s flaggskeppsevenemang, som lockar vetenskapliga och medicinska experter från hela världen för att ta del av det senaste inom leverforskningen och utbyta kliniska erfarenheter. Deltagande specialister presenterar, delar, debatterar och drar slutsatser om den senaste vetenskapen och forskningen inom hepatologi och arbetar för att förbättra behandlingen och hanteringen av leversjukdomar i klinisk praxis. I år hålls kongressen helt digitalt på grund av den globala hälsosituationen. Den digitala internationella leverkongressen Digital International Liver Congress™ 2020 kommer att äga rum den 27-29 augusti 2020. För mer information om deltagande och registrering, besök https://ilc-congress.eu/.
Om European Association for the Study of the Liver (EASL)
Sedan grundandet 1966 har denna icke-vinstdrivande organisation vuxit till över 4 500 medlemmar från hela världen, inklusive många av de ledande hepatologerna i och utanför Europa. EASL är den ledande leverföreningen i Europa och har utvecklats till en stor europeisk förening med internationellt inflytande och med en imponerande meritlista när det gäller att främja forskning om leversjukdomar, stödja bredare utbildning och främja förändringar i den europeiska leverpolitiken.
Kontakt
För mer information eller om du vill prata med en expert, kontakta Sean Deans på ILC:s presstjänst på:
– E-post: [email protected]
– Telefon: +44 (0) 1444 811099
Mötesinformation
Mötestitel: Allmänt möte II
Datum och tid för mötet: Fredag 28 augusti 2020, 13.30-13.45
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020, 13.30-13.45
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020, 13.30-13.45 Edward Gane
Abstract: Kortvarig behandling med rna-interferensbehandling, jnj-3989, resulterar i en ihållande supression av hepatit b-ytantigen hos patienter med kronisk hepatit b som får behandling med nukleos(t)ide-analoger
Sessionstitel: Hepatit B och D – Läkemedelsutveckling
Sessionsdatum och -tid: Fredag 28 augusti 2020 11.00-11.15
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020 11.00-11.15
Föreläsare: Sektionens datum och tid: Man-Fung Yuen
Avsnitt: Hepatit B-virus (HBV) ytantigen (HBsAg) hämning med ISIS 505358 hos patienter med kronisk hepatit B (CHB) på stabil nukleos(t)ide-analog (NA) regim och hos NA-naiva CHB-patienter: fas 2a, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie
Sessionstitel: Hepatit B och D – Läkemedelsutveckling
Sessionsdatum och -tid: Fredag 28 augusti 2020 11.15-11.30
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020 11.15-11.30
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020 11.15-11.30 Edward Gane
Abstrakt: Preliminär säkerhet och antiviral aktivitet av VIR-2218, ett X-targeting HBV RNAi-terapeutikum, i kroniska hepatit B-patienter
Sessionstitel: Hepatit B och D – Läkemedelsutveckling
Sessionsdatum och -tid: Fredag 28 augusti 2020 11.30-11.45
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020 11.30-11.45
Föreläsare: Fredag 28 augusti 2020 11.30-11.45 Man-Fung Yuen
Abstract: RO7062931 antisense oligonukleotid Fas 1-studie visar målmedverkan hos patienter med kronisk hepatit B på etablerad nukleos(t)ide-behandling
Sessionstitel: Hepatit B och D – Läkemedelsutveckling
Datum och tid för sessionen: Scott Fung
Abstract: Antiviral aktivitet och säkerhet hos hepatit B-kärninhibitorn ABI-H0731 administrerad tillsammans med en nukleos(t)ide omvänd transkriptashämmare hos patienter med HBeAg-negativ kronisk hepatit B-infektion
Sessionstitel: Hepatit B och D – Läkemedelsutveckling
Sessionens datum och tid: Hepatit B och D – Läkemedelsutveckling
Sessionsdatum och -tid: Edward Gane
Abstract: Efficacy and Safety of 24 Weeks Treatment with Oral TLR8 Agonist, Selgantolimod, in Virally-Suppressed Adult Patients with Chronic Hepatitis B: A Phase 2 Study
Author disclosures
Scott Fung har varit konsult för Assembly, Gilead och Spring Bank Pharmaceuticals, och har tagit emot talar- och undervisningsarvoden från Gilead.
Edward Gane är medlem i vetenskapliga rådgivande nämnder för AbbVie, ALIGOS, Assembly Biosciences, Gilead Sciences, Janssen, Roche och VIR Bio. Han är också medlem i en talarbyrå för AbbVie, Gilead Sciences och Mylan.
Man-Fung Yuen har varit konsult för AbbVie, Arbutus Biopharma, Assembly Biosciences, Bristol Myers Squibb, Clear B Therapeutics, Dicerna Pharmaceuticals, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Sharp and Dohme och Spring Bank Pharmaceuticals.
1. Liang TJ, et al. Nuvarande och framtida behandlingar av hepatit B: Från upptäckt till botemedel. Hepatologi. 2015;62(6):1893-908.
2. Revill PA, et al. Meeting the challenge of eliminating chronic hepatitis B infection. Genes (Basel). 2019;10(4). pii: E260.
3. Yuen MF, et al. Säkerhet, farmakokinetik och antivirala effekter av ABI-H0731, en hepatit B-virus-kärnhämmare: en randomiserad, placebokontrollerad fas 1-studie. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(2):152-66.
4. Ma Z, et al. Interaktion mellan hepatit B-virus och Toll-Like-receptorer: Current Status and Potential Therapeutic Use for Chronic Hepatitis B. Vaccines (Basel). 2018;6(1):6.