Abstract
Leukoplaki är den vanligaste potentiellt maligna lesionen i munhålan och kan kategoriseras enligt dess kliniska utseende som homogen eller icke-homogen. Användning av tobak och arekanötter, antingen ensamt eller i kombination, är de vanligaste riskfaktorerna för oral leukoplaki, men vissa orala leukoplakior är idiopatiska. Vissa leukoplakior uppstår inom fält med precanceriserat oralt epitel där keratinocyterna kan befinna sig i olika stadier av cytogenetisk omvandling. Leukoplakior kan oförutsägbart regrediera, förbli stabila eller utvecklas till karcinom. Det finns en större risk för karcinomatös omvandling av idiopatisk leukoplaki, icke-homogen leukoplaki och leukoplaki som drabbar munsbottnen; den ventrolaterala ytan av tungan och den maxillära retromolära och angränsande mjuka gommen (gemensamt kallade högriskställen), leukoplaki med höggradig epitelial dysplasi och leukoplaki där keratinocyterna bär på cytogenetiska förändringar som är förknippade med karcinomatös omvandling. Även om det verkar finnas en viss koppling mellan humant papillomvirus (HPV) och oral leukoplaki finns det få bevis för att stödja ett orsakssamband antingen mellan HPV-infektion och oral leukoplaki eller mellan HPV-infekterade leukoplakiska keratinocyter och deras karcinomatösa omvandling.
1. Introduktion
Leukoplakier är den vanligaste potentiellt maligna lesionen i munhålan . Leukoplaki är en term som beskriver ”en vit lesion i munslemhinnan som inte kan karakteriseras kliniskt eller mikroskopiskt som någon annan definierad oral sjukdomsenhet” . Vid en workshop inom Världshälsoorganisationen (WHO) som hölls 2005 rekommenderades att oral leukoplaki ska definieras som ”en vit plack med tvivelaktig risk efter att ha uteslutit (andra) kända sjukdomar eller störningar som inte medför någon ökad risk för cancer” . Oral leukoplaki måste särskiljas från andra övervägande vita keratotiska lesioner, inklusive friktionskeratos och stomatit nicotina, som inte har någon malign potential .
Omkring 70-90 % av de orala leukoplakierna är relaterade till rökning och användning av arekanötter, antingen ensamma eller i kombination, och det finns ett direkt samband mellan frekvensen och varaktigheten av cigarett-, pip- eller cigarrrökning och prevalensen av oral leukoplaki . De faktorer som är inblandade i patogenesen av idiopatisk leukoplaki är okända.
Det är dock möjligt att infektion av det orala epitelet med humant papillomvirus (HPV) och överdriven konsumtion av alkoholhaltiga drycker kan förknippas med oral leukoplaki, men det finns få belägg för att det finns ett orsakssamband mellan antingen HPV-infektion eller alkohol, och oral leukoplaki .
Det har föreslagits att en definitiv diagnos av oral leukoplaki måste fastställas genom histopatologisk uteslutning av andra keratotiska orala lesioner som erkänns som specifika entiteter, och genom uteslutning av andra etiologiska agenser än användning av tobak/arakanötter .
Författarna anser att dessa kriterier är orealistiskt begränsande, eftersom de bortser från HPV, alkohol, kronisk inflammation och låggradigt kroniskt friktionstrauma i patogenesen för oral leukoplaki. Med hänvisning till WHO:s definition från 2005 ovan är det svårt att förstå hur en sådan definition skulle kunna få någon användbar aktualitet eftersom den är så ”exklusiv” att den inte lämnar någon rationell vägledning för den vardagliga diagnostiken av oral leukoplaki.
2. Oral leukoplaki: Kliniska aspekter
Avseende dess kliniska utseende kan oral leukoplakia kategoriseras i två huvudsakliga kliniska typer: homogena och icke-homogena. Båda typerna kan förekomma som en isolerad lesion eller som multipla lesioner. Den leukoplakiska lesionen kan variera i storlek från några millimeter till flera centimeter .
Homogen leukoplaki är en enhetligt vit platt plack med en slät eller relativt slät yta; icke-homogen leukoplaki kan vara nodulär eller verrucös och ha en skrynklig eller korrugerad yta eller kan vara en blandning av vita och röda områden som benämns erytroleukoplaki .
Det kliniska utseendet på oral leukoplaki kan förändras med tiden. Vissa homogena lesioner kan bli större eller icke-homogena, men de flesta orala leukoplakier förblir stabila eller regredierar, medan några få genomgår karcinomatös transformation .
Oral erytroplakia, av alla precancerösa orala lesioner, bär det största hotet om malign transformation. Den har ett sammetsrött utseende, och ungefär 50 % av alla fall av erytroplakier är redan skivepitelcancer vid tidpunkten för diagnosen. Den erytroplakiska komponenten av oral erytroleukoplaki är identisk med erytroplaki .
Proliferativ verrucös leukoplaki, som anses vara antingen en klinisk subtyp av icke-homogen oral leukoplaki eller en distinkt klinisk enhet, är inte starkt förknippad med rökning, kännetecknas av multipla leukoplakiska lesioner som påverkar breda områden av det orala epitelet och kan utvecklas antingen till verrucöst karcinom eller till skivepitelkarcinom . I de flesta fall upptäcks proliferativ verrucös leukoplaki först sent i förloppet, eftersom den i sina första stadier är identisk med en isolerad leukoplaki .
3. Epidemiologi av oral leukoplaki
Data från epidemiologiska studier om oral leukoplaki är inkonsekventa, troligen på grund av skillnader i kriterier för urval av fall (hus-till-hus-undersökningar, sjukhusundersökningar, ålder, kön, ras, etnicitet och tobaksanvändning) och i metodik (diagnostiska kriterier, tid för uppföljning och om leukoplaki tidigare hade behandlats eller inte) .
Skattningar av den globala prevalensen av oral leukoplaki varierar från 0,5 % till 3,46 %, och av andelen karcinomatös omvandling av oral leukoplaki från 0,7 % till 2,9 % . Oral leukoplaki är vanligare i Indien, där människor röker och tuggar tobak och arekanötter i större utsträckning än i andra länder.
Oral leukoplaki diagnostiseras vanligen i medelåldern, och prevalensen ökar med stigande ålder. Ungefär 10 % av de orala leukoplakierna är idiopatiska och större delen av de resterande 90 % är förknippade med användning av tobak/areka nötter . Män drabbas oftare än kvinnor, vilket förmodligen beror på att män använder tobak i större utsträckning än kvinnor. Buccaslemhinnan påverkas i 25 % av fallen, mandibular gingiva i 20 %, tungan i 10 %, munbotten i 10 % och andra orala områden står för resten .
Litteraturen om förhållandet mellan ras och oral leukoplaki är sparsam. I en sydafrikansk studie av arkiverat histopatologiskt material var 86 % av de orala leukoplakierna från vita, 9 % från svarta och 5 % från asiater, trots att den stora majoriteten av sydafrikaner är svarta . Detta är inte lätt att förklara. Med tanke på att studien gällde histopatologiskt material kan en förklaring vara att svarta tenderar att vänta med att söka medicinsk behandling tills leukoplakin redan har genomgått en karcinomatös omvandling, och på så sätt snedvrida statistiken bort från leukoplakin , eller att svarta i Sydafrika kanske röker mindre än vita.
4. Epitelial dysplasi och oral leukoplaki
Den rapporterade prevalensen av epitelial dysplasi vid oral leukoplaki varierar mellan 5 och 25 % . Dysplasi är vanligare i icke-homogen än i homogen leukoplaki , och det är troligt att dysplasi är det histopatologiska uttrycket för genomiska och molekylära förändringar i ett fält av keratinocyter .
Närvaron av epitelial dysplasi är en markör för den maligna potentialen hos oral leukoplaki, och risken för att en enskild leukoplakisk lesion ska utvecklas till karcinom ökar med ökningen av graden av epitelial dysplasi .
Däremot kan vissa dysplastiska orala leukoplakior förbli stabila eller till och med regrediera, medan vissa orala leukoplakior utan epitelial dysplasi faktiskt kommer att utvecklas till karcinom . I en studie utvecklades 36 % av de dysplastiska orala leukoplakiorna till skivepitelcancer, men en betydande andel av 16 % av de orala leukoplakiorna utan epitelial dysplasi vid tidpunkten för den första biopsin utvecklades också till karcinom . Risken för utveckling till karcinom för leukoplakior med måttlig och svår dysplasi uppskattas vara dubbelt så stor som för orala leukoplakior med enkel epitelhyperplasi eller med mild dysplasi .
Behandling av dysplastisk oral leukoplaki med excision, laser eller kryokirurgi eller med topisk eller systemisk kemoterapi eliminerar varken risken för återfall eller recidiv eller risken för karcinomatös omvandling . Den uppskattade återfallsfrekvensen för oral leukoplaki kan vara så hög som 30 % , och skivepitelcancer utvecklas på 12 % av de behandlade leukoplakiområdena . I en studie som undersökte mönstret för karcinomatös omvandling av oral leukoplaki och oral erytroplaki utvecklades 36 % av karcinomerna på samma ställe, 49 % på angränsande ställen och 15 % på orala ställen som låg långt från de redan existerande lesionerna .
Det framgår tydligt av dessa uppgifter att vissa fall av behandlad oral leukoplaki på ett oförutsägbart sätt är avsedda att återkomma eller genomgå karcinomatös omvandling, och att det ännu inte finns några diagnostiska metoder tillgängliga (kliniska, histologiska eller molekylära) för att säkert identifiera dessa fall .
Epitelial dysplasi i oral leukoplaki är en användbar markör för risken för karcinomatös omvandling och är en viktig vägledning för klinisk behandling . Eftersom dysplasi kan förbli stabil under långa perioder kan den dock inte användas med säkerhet som en prediktor för karcinomatös omvandling . Eftersom den histologiska graderingen av epitelial dysplasi är mycket subjektiv med låg interpersonell och intrapersonell reproducerbarhet och eftersom en snittbiopsi inte kan vara representativ för en hel lesion måste en histopatologisk rapport om någon grad av epitelial dysplasi eller om avsaknad av epitelial dysplasi betraktas med försiktighet.
5. Det naturliga förloppet och den maligna potentialen hos oral leukoplaki
Progressionen av oral leukoplaki till karcinom är oförutsägbar men är relativt sällsynt med en uppskattad total risk på mindre än 2 % per år ; om progression sker kan det ta några månader eller många år . Karcinomatös omvandling av oral leukoplaki är inte förutsägbart förknippad med tobaksrökning , och frekvensen av karcinomatös omvandling av idiopatisk leukoplaki är högre än för tobaksassocierad leukoplaki .
I befolkningar där rökning, användning av rökfri tobak, omvänd rökning och användning av arekanötter är mycket vanligt förekommande, uppstår de flesta skivepitelcarcinomata från redan existerande leukoplakior; medan i befolkningar med lägre förekomst av dessa vanor uppstår de flesta skivepitelcarcinomata de novo i normalt utseende epitel . Det har föreslagits att skivepitelcancer som uppstår de novo vanligen har ett mer aggressivt förlopp och en sämre prognos än skivepitelcancer som uppstår från redan existerande leukoplaki , men en nyligen genomförd studie har visat att det inte finns någon större skillnad. Ibland uppstår skivepitelcancer de novo i nära anslutning till orala leukoplakier .
Inte-homogena leukoplakier har en större risk för karcinomatös omvandling (20-25 %) än homogena leukoplakier (0,6-5 %) . De flesta leukoplakier förblir antingen stabila eller kommer att regrediera . Om proliferativ verrucös leukoplaki betraktas som en separat enhet utvecklas dock de flesta sådana fall till karcinom .
Förloppsfrekvensen för stora orala leukoplakior (>5 mm) och för leukoplakior på ställen i munnen som är kända för att löpa störst risk att utveckla karcinom (munsbotten, den ventrolaterala ytan av tungan och den övre retromolära regionen/den mjuka gommen) är högre än för mindre leukoplakior eller för leukoplakior på andra ställen i munnen . Den ökade risken för karcinomatös omvandling av oral leukoplaki på högriskplatser beror inte enbart på graden av dysplasi. Den är också beroende av ännu odefinierade egenskaper hos leukoplakiernas läge, eftersom graden av karcinomatös omvandling av dysplastiska leukoplakior på högriskställen är högre än graden av omvandling av lika dysplastiska leukoplakior på andra ställen .
Det finns belägg för att vissa leukoplakior uppstår från cytogenetiskt förändrade transformerade keratinocyter inom fält av precanceriserat munhålepitel. Keratinocyter i oral leukoplaki uppvisar cytogenetiska förändringar, inklusive förändringar i tumörsuppressorgenen p53, avvikelser i deras DNA-innehåll och förlust av heterozygotitet (LoH) vid kromosomala regioner för kandidat-tumörsuppressorgener . LoH vid antingen 3p eller 9p förekommer ofta i keratinocyter vid oral leukoplaki och är förknippad med karcinomatös omvandling av dessa lesioner . Ytterligare cytogenetiska förändringar i keratinocyterna i det precanceriserade område som avses ovan kan resultera i utvecklingen av en eller flera keratinocyter som innehåller en komplett uppsättning cytogenetiska förändringar av en cancerfenotyp och i den efterföljande utvecklingen av skivepitelcancer .
Däremot genomgår vissa precancerösa orala leukoplakior i vilka cytogenetiska förändringar i keratinocyterna inte kan påvisas, ändå en karcinomatös omvandling . De patogena mekanismer som leder till den progressiva omvandlingen av dessa keratinocyter till cancerceller är ännu inte klarlagda. De flesta orala leukoplakior är godartade och förblir stabila eller går tillbaka. Dessa leukoplakior har förmodligen en annan etiopatogenes än precancerösa leukoplakior och har förmodligen inte de cytogenetiska egenskaperna hos precancerösa leukoplakior. Vad som däremot är säkert är att leukoplakior med malign potential och leukoplakior utan malign potential inte kan särskiljas kliniskt.
6. Humant papillomvirus och oral leukoplaki
Humant papillomvirus (HPV) är strikt epitelotropa och infekterar antingen det kutana eller det slemhinniga skivepitelet, beroende på deras genotyp . De som infekterar slemhinneepitel har kategoriserats i högrisktyper (t.ex. HPV-16, 18, 31, 33 och 35) på grundval av deras epidemiologiska samband med livmoderhalscancer, eller i lågrisktyper (HPV-6, 11, 13 och 32) . Dessa kategorier har antagits allmänt för att användas i studier av den onkogena betydelsen av HPV-infektion i alla anatomiska regioner i de övre luft- och tarmkanalerna.
Hpv-genotyper med låg risk har involverats i patogenesen för godartade orala proliferativa epitelförändringar, skivepitel, vanlig vårta (verrucous vulgaris), condyloma acuminatum och fokal epitelhyperplasi (Heck-sjukdomen), medan högrisktyper har förknippats med precancerösa och cancerartade epitelförändringar i munnen och i munnen och i svalget.
Det finns en extrem variation i den rapporterade prevalensen av HPV-infektion i orala precancerösa och cancerösa lesioner som sträcker sig från 0 % till 100 % . Detta beror på skillnader i metoder för provtagning och HPV-detektion, på skillnader i etnicitet, geografiska platser och provstorlek hos de undersökta personerna samt på olämplig gruppering av olika lesioner från olika anatomiska platser i slemhinnan i de övre luft- och tarmkanalerna .
Flera studier som undersöker sambandet mellan HPV och skivepitelcancer i slemhinnan i de övre luft- och tarmkanalerna använde sig av PCR-tekniker för att detektera HPV-DNA utan att också kvantifiera DNA-viralbelastningen. PCR kan påvisa extremt små DNA-fragment som kan representera antingen kontaminering av provet eller biologiskt obetydlig HPV-infektion . Dessa fynd har rapporterats som om de var patogent betydelsefulla.
Oavsett om dessa fynd är legitima eller om de är resultatet av inkonsekvenser och metodfel har flera HPV-genotyper påvisats i precancerösa orala lesioner. HPV-genotyper med hög risk, särskilt HPV-16, har rapporterats vara de mest förekommande i oral leukoplaki, inklusive proliferativ verrucös leukoplaki . I andra rapporter har lågrisk HPV-genotyper snarare än högrisk HPV-genotyper involverats i oral leukoplaki , och i andra rapporter hävdas att oral leukoplaki är saminfekterad med en mängd olika HPV-genotyper . I en metaanalys av data från 94 studier med sammanlagt 4580 prover fastställde Miller och Johnstone att sannolikheten för att HPV påvisas i precancerösa orala lesioner är 2-3 gånger större och att sannolikheten för att HPV påvisas i skivepitelcancer i munnen är 4-5 gånger större än i normala munslemhinnor. Prevalensen av HPV i normal munslemhinna, i icke-dysplastiska leukoplakias, i dysplastiska leukoplakias och i andra precancerösa intraepiteliala orala neoplasier och i oralt skivepitelcellscancer är sannolikt 10 %, 20,2 %, 26,2 % respektive 46,5 % .
Detta tyder på att det kan finnas ett visst samband mellan HPV-infektion och orala precancerösa och cancerösa lesioner. Eftersom E6- och E7-onkoproteiner från HPV-genotyper med hög risk har förmågan att förmedla cancerliknande omvandling av infekterade keratinocyter genom att inaktivera cellulära p53- och Rb-tumörsuppressorvägar , kan HPV spela antingen en onkogen eller en co-onkogen roll i vissa HPV-infekterade precancerösa och cancerartade epiteliala neoplasmer.
HPV-16 har faktiskt visat sig vara kausalt förknippat främst med skivepitelcancer i palatala tonsiller i en undergrupp av personer som är yngre, konsumerar mindre tobak, är mer engagerade i sexuellt högriskbeteende (stort antal sexuella partners under hela livet och praktiserar oral-genitalt sex), har högre HPV-16-antikroppstitrar i serum och har en bättre sjukdomsfri överlevnad och total överlevnad än personer med HPV-cytonnegativt orofaryngealt skivepitelcancer . Cellerna i HPV-cytopositiva orofaryngeala karcinom hos dessa personer har en distinkt molekylär profil . Cellerna i skivepitelcancer som är orsakssamband med HPV uttrycker E6/E7 onkoproteiner. De uppvisar ofta virusintegration i det cellulära genomet med närvaro av intakt E6-gen. De uppvisar hög virusbelastning, minskat uttryck av Rb-proteiner, funktionellt överuttryck av p16 INK4A, omuterad p53-gen, och förlust av heterozygositet (LoH) vid kromosomala loci 3p, 9p och 17p är sällsynt . Däremot kännetecknas HPV-cytonegativt orofaryngealt skivepitelcellscancer av mutationer i p53-genen, frekvent LoH vid 3p, 9p och 17p, minskade nivåer av p16INK4A och normala eller förhöjda nivåer av Rb-proteiner .
Nyligen genomförda metaanalyser och omfattande studier visar på ett litet eller obefintligt kausalt samband mellan HPV och oralt skivepitelcellscancer, i motsats till det starka sambandet mellan HPV och orofaryngealt skivepitelcellscancer. HPV-16 cytopositiva orala skivepitelcancer kännetecknas av en låg virusbelastning, av sällsynt virusintegration och cancercellerna innehåller sällan aktivt transkriptionellt E6/E7 mRNA . Det är dock möjligt att i HPV-cytopositiva orala skivepitelcellscancer som inte uttrycker E6/E7 mRNA kan E6/E7 onkoproteiner mycket väl ha deltagit eller haft en kompletterande roll i den initiala omvandlingen, men sedan fasats ut .
Med orofarynxkarcinom som modell är ett kausalt samband mellan HPV och cancerbildning i oralt epitel troligt om cellerna i lesionen innehåller HPV-DNA som uttrycker E6 och/eller E7 mRNA , om det finns virusintegration i det cellulära genomet och om det finns en hög virusbelastning (>1 kopior per cell). Om antalet kopior är lågt (<1 kopia per cell) eller om det inte finns någon transkriptionell aktivitet av E6 och/eller E7 mRNA kan man dra slutsatsen att viruset har en begränsad biologisk betydelse i omvandlingsprocessen. Även om integrering av HPV-dna i cellens arvsmassa är en stark indikation på virusets onkogena potential, har transkription av HPV-16 E6/E7 mRNA visat sig förekomma i orofaryngealt karcinom utan integrering av virus-DNA, eftersom viruset är i episomal form .
Det är väl etablerat att icke-homogena leukoplakior oftare genomgår malign omvandling än homogena leukoplakior, men det verkar som om HPV är vanligare i homogena än i icke-homogena leukoplakior . HPV:s roll i patogenesen för oral leukoplaki och i dess utveckling till karcinom är dock oklar, eftersom det finns en låg virusbelastning i HPV-cytopositiva precancerösa och cancerösa orala lesioner och virusintegration sällan påträffas . Det är möjligt att HPV-DNA i oral leukoplaki och i skivepitelcancer i munnen kan vara onkogent obetydligt. Alternativt kan HPV ha superinfekterat keratinocyter som redan är initialt transformerade och kan på så sätt additivt eller synergistiskt främja senare omvandlingsstadier .
Det finns mycket lite kunskap om E6- och E7-proteinerna i lågrisk-HPV, vare sig det gäller deras roll i patogenesen för HPV-infekterade orala leukoplakior eller deras roll i den karcinomatiska omvandlingen av vissa leukoplakior. Det är möjligt att E6- och E7-proteiner av lågrisk-HPV-typer som påträffas i oral leukoplaki, precis som i andra HPV-associerade benigna proliferativa orala epitelförändringar, kan stimulera suprabasala postmitotiska infekterade keratinocyter att återinträda i cellcykelns S-fas, vilket resulterar i epitelproliferation och störd mognad, utan att orsaka den genomiska instabilitet som möjligen är förknippad med efterföljande cellomvandling. Denna mekanism kan vara en medbestämmande faktor för utvecklingen av leukoplaki, men det finns inga konkreta bevis för detta.
7. Behandling
Då oral leukoplaki är potentiellt malignt, och då vissa leukoplakior oförutsägbart kommer att utvecklas till karcinom, bör idealt sett alla orala leukoplakior behandlas. När det rör sig om två eller tre tillgängliga omskrivna lesioner är den bästa behandlingen kirurgisk excision. För multipla eller stora leukoplakias där kirurgisk behandling skulle vara opraktiskt eftersom det skulle leda till oacceptabla missbildningar eller funktionella handikapp, kan behandlingen ske genom kryokirurgi, laserkirurgi eller genom användning av topisk bleomycin. Oavsett skadans omfattning eller behandlingsmetod kommer dock så många som 30 % av de behandlade fallen av leukoplakias att återkomma, och behandlingen kan inte förhindra att vissa leukoplakias utvecklas till skivepitelcancer.
Idiopatisk leukoplaki, icke-homogen leukoplaki, leukoplaki som drabbar orala högriskställen och leukoplaki som uppvisar måttliga eller svåra grader av epitelial dysplasi och i synnerhet leukoplakior, där en kombination av dessa faktorer påverkar risken för karcinomatös omvandling, bör behandlas aggressivt. Alla förändringar i färg, textur eller storlek och uppkomsten av ytterligare leukoplakier på nya orala platser är en förhandsvarning om möjligheten till karcinomatös transformation.
8. Sammanfattning
Leukoplakier är den vanligaste potentiellt maligna lesionen i munnen. Den kan oförutsägbart regrediera, förbli stabil eller genomgå karcinomatös transformation. De leukoplakier som är engagerade i en cancerväg uppstår troligen inom ett fält av precanceriserat epitel bestående av keratinocyter i olika stadier av cytogenetisk omvandling. Detta kan förklara den höga återfallsfrekvensen av oral leukoplaki trots behandling och varför vissa leukoplakior utvecklas till karcinom.
Många studier har rapporterat förekomst av HPV-DNA i oral leukoplakior. Det finns dock inte tillräckligt med bevis för att bevisa något tillfälligt samband antingen mellan HPV och utvecklingen av oral leukoplaki eller mellan HPV och utvecklingen av oral leukoplaki till karcinom. Karaktären av kopplingen mellan HPV-infektion och oral leukoplaki är ännu okänd.